Сигнальные пути, регулирующие пролиферацию клеток через рецептор эпидермального фактора роста

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) — рецепторная тирозинкиназа, которая часто сверхэкспрессируется при таких опухолях, как немелкоклеточный рак лёгкого, метастатический колоректальный рак, глиобластома, рак головы и шеи, рак поджелудочной железы и рак молочной железы. Различные механизмы опосредуют повышение активности EGFR, включая распространённые мутации и укорочения его внеклеточного домена, такие как делеция EGFRvIII, а также киназного домена, такие как мутации L858R и T790M или делеция экзона 19. Эти аномалии EGFR приводят к гиперактивации нижестоящих проонкогенных сигнальных путей, включая RAS-RAF-MEK-ERK MAPK и AKT-PI3K-mTOR. Затем эти пути запускают множество биологических эффектов, благоприятных для пролиферации опухолевых клеток, включая их устойчивое вхождение в клеточный цикл и прогрессирование по нему. В этом обзоре рассмотрены молекулярные механизмы, регулирующие передачу сигнала через EGFR, включая структуру EGFR и его мутации, связывание лиганда и димеризацию EGFR, а также сигнальные пути, ведущие к переходу через фазу G1 клеточного цикла. Основное внимание уделено индукции экспрессии циклина D, активации CDK4/6 и подавлению белков — ингибиторов циклинзависимых киназ (CDKi) сигнальными путями EGFR. Обсуждаются также успехи и ограничения таргетной терапии EGFR и перспективы её применения в комбинации с ингибиторами CDK4/6. ЦИКЛИН D