Полногеномное экзомное секвенирование у пациентов со стероид-резистентным нефротическим синдромом

Введение: Стероид-резистентный нефротический синдром в подавляющем большинстве случаев прогрессирует до терминальной стадии болезни почек. Более чем для 30 моногенных генов показана причинная роль в развитии стероид-резистентного нефротического синдрома. Ранее при использовании таргетного панельного секвенирования мы выявляли причинные мутации у 30% пациентов со стероид-резистентным нефротическим синдромом. По сравнению с полногеномным экзомным секвенированием панельное секвенирование имеет ряд ограничений. Мы применили полногеномное экзомное секвенирование для поиска моногенных причин стероид-резистентного нефротического синдрома в международной когорте из 300 семей.

Методы: С апреля 1998 года по июнь 2016 года были включены 335 человек со стероид-резистентным нефротическим синдромом из 300 семей. Возраст дебюта был ограничен значением менее 25 лет. Данные экзомного секвенирования анализировали на наличие мутаций в 33 известных моногенных генах, связанных со стероид-резистентным нефротическим синдромом.

Результаты: У 74 из 300 семей (25%) была выявлена причинная мутация в одном из 20 генов, известных как причина стероид-резистентного нефротического синдрома. У 11 семей (3,7%) обнаружена мутация в гене, обусловливающем фенокопию стероид-резистентного нефротического синдрома. Это согласуется с ранее опубликованными данными по выявлению мутаций с помощью панельного подхода. Причинная мутация в известном гене стероид-резистентного нефротического синдрома была выявлена у 38% семей с кровнородственным браком и у 13% семей без кровнородственного брака, а также у 48% детей с врожденным нефротическим синдромом. Всего выявлено 68 различных мутаций в 20 из 33 генов стероид-резистентного нефротического синдрома. Пятнадцать из этих мутаций были новыми. Наиболее часто мутации выявлялись в генах NPHS1, PLCE1, NPHS2 и SMARCAL1. Еще у 28% семей были обнаружены мутации в одном или нескольких кандидатных генах стероид-резистентного нефротического синдрома.

Выводы: Полногеномное экзомное секвенирование является чувствительным методом диагностики моногенных причин стероид-резистентного нефротического синдрома. Молекулярно-генетический диагноз может иметь важные последствия для выбора лечения и тактики трансплантации почки при стероид-резистентном нефротическом синдроме.