Внеклеточный матрикс в патогенезе лейомиомы матки: потенциальная мишень для будущей терапии

Введение: Лейомиома матки, также известная как фибромиома или миома, — самая частая доброкачественная опухоль матки у женщин репродуктивного возраста. Обычно она не приводит к летальному исходу, но может вызывать тяжёлые клинические проявления, включая обильные маточные кровотечения, тазовую боль или чувство давления, бесплодие и осложнения беременности. Из-за отсутствия эффективного медикаментозного лечения хирургическое вмешательство долгое время оставалось основным методом ведения этой опухоли.

Цель: Считается, что накопление и ремоделирование внеклеточного матрикса (ВКМ) имеют ключевое значение для фиброзных заболеваний, таких как лейомиома матки. ВКМ действительно играет важную роль в формировании основной массы лейомиомы, а плотная структура опухоли, богатая ВКМ, вероятно, обусловливает аномальные кровотечения и тазовую боль. Поэтому лучшее понимание процессов накопления и ремоделирования ВКМ имеет решающее значение для разработки новых методов лечения лейомиомы матки.

Методы: В PubMed и Google Scholar был проведён поиск всех оригинальных статей, обзорных работ и глав книг, связанных с ВКМ и медикаментозным лечением лейомиомы матки, опубликованных на английском языке до мая 2017 года.

Результаты: В обзоре обсуждается участие ВКМ в патогенезе лейомиомы, а также современные и перспективные медикаментозные подходы, прямо или косвенно воздействующие на ВКМ. Для лейомиомы матки характерны повышенные уровни коллагенов, фибронектина, ламининов и протеогликанов. Они могут запускать механотрансдукцию, в частности активацию сигнального пути интегрин–Rho/p38 MAPK/ERK, что приводит к клеточным ответам, участвующим в патогенезе, и к изменённой двунаправленной передаче сигналов между клетками лейомиомы и ВКМ. На накопление ВКМ влияют факторы роста (TGF-β, активин A и PDGF), цитокины (TNF-α), стероидные гормоны (эстроген и прогестерон) и микроРНК (семейство miR-29, miR-200c и miR-93/106b). Среди них TGF-β1, TGF-β3 и активин A рассматриваются как ключевые участники накопления избыточного ВКМ (фиброза) при лейомиоме. Повышенные уровни ВКМ и миофибробластов в лейомиоме подтверждают её фиброзный характер. Интересно, что ВКМ может служить депо профибротических факторов роста и усиливать их активность, повышая стабильность и продлевая действие сигнальной передачи. В настоящее время изучаются несколько классов соединений, включая агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (лейпрорелина ацетат), антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона (цетрореликса ацетат), селективные модуляторы рецепторов прогестерона (улипристала ацетат и асоприснил), антипрогестин (мифепристон) и природные соединения, такие как витамин D и ресвератрол, в качестве средств, воздействующих на ВКМ при лейомиоме матки.

Выводы: Хотя для лечения лейомиомы доступны несколько классов препаратов, в основном антипролиферативных, ни один из них не был специально внедрён как антифибротическое средство. Учитывая ключевую роль ВКМ в фиброзе при лейомиоме, мы предлагаем рассматривать ВКМ как важнейшую мишень для будущей терапии. Поэтому появление препаратов с целенаправленным антифибротическим действием может стать хорошим способом контроля патологического роста лейомиомы и связанных с ним клинических симптомов. Антифибротические соединения могут быть разработаны с учётом их способности регулировать компоненты ВКМ и их рецепторы, а также факторы роста, цитокины, стероидные гормоны и соответствующие рецепторы и внутриклеточные сигнальные пути, а также микроРНК, участвующие в продукции ВКМ при лейомиоме.