Материнские генетические варианты, ассоциированные с анеуплоидным зачатием: нарративный обзор

Введение: Анеуплоидное зачатие у человека — одна из ведущих причин бесплодия, потери беременности и врождённых нарушений, например синдрома Дауна; оно возникает вследствие ошибок расхождения хромосом во время мейоза ооцита или митоза эмбриона. Хотя старший материнский возраст является хорошо установленным фактором риска, у более молодых женщин наблюдается значительная межиндивидуальная вариабельность, что указывает на существенную роль материнских генетических детерминант. Цель: Обобщить выявленные материнские генетические варианты, связанные с анеуплоидными зачатием, и обозначить направления дальнейших исследований. Методы: Систематически были просмотрены PubMed, Embase и Кокрановская библиотека (по 12 января 2026 г.) с использованием ключевых терминов, связанных с материнской генетикой, генетическими вариантами, анеуплоидией и беременностью. Критерии включения: исследования у человека, генетическое подтверждение анеуплоидии (в ооцитах/эмбрионах/продуктах зачатия/фетальных клетках), материнские варианты (редкие однонуклеотидные варианты, однонуклеотидные полиморфизмы и небольшие инделы [≤50 пар оснований]) и публикации на английском языке. Критерии исключения: исследования на животных, структурные/неанеуплоидные числовые аномалии, отцовские факторы и тезисы конференций. Извлекались данные об идентификаторах исследования, характеристиках популяции, вариантах, методах выявления, клинических фенотипах, типе и происхождении анеуплоидии, оценке патогенности или эффекта, а также о включении гена в коммерчески доступные панели секвенирования нового поколения для бесплодия. Редкие варианты классифицировали по рекомендациям Американского колледжа медицинской генетики и геномики и Ассоциации молекулярной патологии (ACMG/AMP), а распространённые варианты оценивали по величинам эффекта и функциональной валидации. Качество исследований оценивали с помощью модифицированной шкалы Ньюкасла — Оттавы. Дополнительные поиски были направлены на связь выявленных генов с более широким спектром репродуктивных фенотипов. Результаты: По данным 28 исследований, охватывающих широкий клинический спектр анеуплоидных беременностей, включая остановку развития эмбриона, неудачу имплантации, потерю беременности, пузырный занос и фетальную анеуплоидию, были выявлены материнские варианты, ассоциированные с анеуплоидными зачатиями. Функционально их разделили на нарушения мейотической рекомбинации, динамики веретена деления, работы контрольных точек и материнско-зиготического перехода. Среди них более качественными данными подтверждены варианты в нескольких генах, включая вероятно патогенные редкие варианты в KIF18A, ELL3 и CEP120, а также распространённые варианты в PLK4 и CCDC66. Хотя некоторые из выявленных генов (HFM1, MCM9, MEI1, BUB1B, NLRP2, NLRP7 и TLE6) входят в коммерческие панели секвенирования нового поколения для бесплодия, их прямая связь с анеуплоидией требует дополнительной валидации. Выводы: Этот обзор предлагает рассматривать «предрасположенность к анеуплоидии» как важное механизм-ориентированное измерение генетической диагностики бесплодия, дополняющее фенотип-ориентированные подходы. Такой подход наиболее полезен женщинам с необъяснимым бесплодием и нормальным кариотипом, у которых в анамнезе есть повторные анеуплоидные зачатия или неоднородные репродуктивные фенотипы в разных циклах. Принятие этой концепции уточняет клинические парадигмы генетического тестирования и подчёркивает необходимость приоритизировать исследования клинико-геномных ассоциаций с использованием искусственного интеллекта и разрабатывать полигенные модели риска с учётом клинических факторов. Регистрационный номер PROSPERO: CRD42025636217.