Эмуляция целевого исследования сравнительной эффективности кломифена цитрата и летрозола для индукции овуляции

Вопрос исследования: каковы сравнительные исходы беременности у женщин, получающих до шести последовательных циклов индукции овуляции летрозолом или кломифеном цитратом?

Краткий ответ: риск наступления беременности, живорождения, многоплодной беременности, преждевременных родов, госпитализации в отделение интенсивной терапии новорождённых и врождённых пороков развития был выше при применении летрозола по сравнению с кломифеном у участниц с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), тогда как у женщин с бесплодием неясного генеза различий между препаратами не наблюдалось.

Что уже известно: рандомизированные исследования показали более высокие частоты беременности и живорождения при применении летрозола по сравнению с кломифеном у пациентов с СПКЯ, но отсутствие различий у женщин с бесплодием неясного генеза. Ни одно из этих исследований не было спланировано для оценки материнских или неонатальных осложнений.

Дизайн, размер, длительность исследования: мы эмулировали гипотетическое исследование сравнительной эффективности летрозола и кломифена цитрата для индукции овуляции у всех женщин, а затем провели стратификацию по наличию СПКЯ и бесплодия неясного генеза. Использовали данные реальной клинической практики из крупной базы страховых случаев здравоохранения в США (2011-2015).

Участники/материалы, условия, методы: проанализированы данные 18 120 женщин, начавших приём летрозола, и 49 647 женщин, начавших приём кломифена в 2011-2014 годах; возраст 18-45 лет, без анамнеза сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы, печени или рака молочной железы и без лечения бесплодия в течение 3 месяцев до начала исследования. Стратегиями лечения были кломифен цитрат или летрозол в течение шести последовательных циклов. Исходами были беременность, живорождение, многоплодная беременность, преждевременные роды, малый для гестационного возраста плод, госпитализация в отделение интенсивной терапии новорождённых и большие врождённые пороки развития. Вероятность каждого исхода при каждой стратегии оценивали с помощью объединённой логистической регрессии и стандартизации для корректировки смешения и систематической ошибки отбора из-за утраты наблюдения.

Основные результаты и роль случайности: расчётные вероятности беременности, живорождения и неонатальных исходов были сходными при обеих стратегиях как в целом, так и среди женщин с бесплодием неясного генеза. У женщин с СПКЯ вероятность беременности составила 43% при применении летрозола против 37% при применении кломифена (разность рисков [РР] = 6,0%; 95% ДИ: 4,4-7,7) в анализах по намерению лечить. Соответствующая вероятность живорождения составила 32% против 29% (РР = 3,1%; 95% ДИ: 1,5-4,8). В анализах по протоколу риск многоплодной беременности составил 19% против 9%, риск преждевременных родов — 20% против 15%, риск малого для гестационного возраста плода — 5% против 3%, риск госпитализации в ОИТН — 22% против 16%, а риск врождённых пороков развития — 8% против 2% среди женщин с живорождением.

Ограничения, причины для осторожности: полностью исключить остаточное смешение по индексу массы тела или длительности бесплодия невозможно. Однако мы скорректировали анализ с использованием косвенных показателей, выявленных в административных данных, и результаты не изменились.

Более широкое значение полученных данных: наши результаты указывают, что у женщин с бесплодием неясного генеза оба препарата обеспечивают сопоставимую вероятность живорождения. У женщин с СПКЯ летрозол, по-видимому, несколько эффективнее для достижения живорождения. Неонатальные исходы были сходными при обоих методах у женщин с бесплодием неясного генеза; мы не подтвердили предполагаемое более высокое рискоадверсных неонатальных исходов при применении кломифена по сравнению с летрозолом. Риск неблагоприятных неонатальных исходов был несколько выше у женщин с СПКЯ, получавших летрозол, по сравнению с кломифеном. Вероятно, эти эффекты частично опосредованы повышенным риском многоплодной беременности у женщин, получавших летрозол.

Финансирование исследования/конфликт интересов: работа поддержана Национальным институтом здоровья ребёнка и развития человека (R01HD088393). Y.-H.C. сообщает о грантах Американской кардиологической ассоциации (834106) и NIH (R01HD097778). P.R. сообщает о грантах Национальных институтов здоровья. J.H. сообщает о грантах Национальных институтов здоровья, Агентства по исследованиям и качеству медицинской помощи и Калифорнийского фонда здравоохранения во время проведения исследования; а также о консультировании нескольких организаций здравоохранения, включая Cambridge Health Alliance, Columbia University, University of Southern California, Community Servings и Delta Health Alliance. S.H.-D. сообщает о грантах Национальных институтов здоровья и Управления по контролю за продуктами и лекарствами США во время проведения исследования; о грантах её учреждению от Takeda вне рамок представленной работы; о консультировании UCB и Roche; а также о работе консультантом Antipsychotics Pregnancy Registry и эпидемиологом North American Antiepileptics Pregnancy Registry, оба — в Massachusetts General Hospital. M.A.H. сообщает о грантах Национальных институтов здоровья и Министерства по делам ветеранов США во время проведения исследования; о работе консультантом Cytel; и о консультировании ProPublica.

Номер регистрации исследования: не применимо.