Каков оптимальный протокол антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона для стимуляции яичников при лечении с применением вспомогательных репродуктивных технологий? Систематический обзор и сетевой метаанализ

Введение: В настоящее время при контролируемой стимуляции яичников в рамках лечения с применением вспомогательных репродуктивных технологий используют несколько протоколов антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, однако остается вопрос, сопоставимы ли они по эффективности и безопасности. Цель: Проведены систематический обзор, а также парный и сетевой метаанализы. Систематический обзор и парный метаанализ прямых сравнительных данных по методологии PRISMA оценивали эффективность различных протоколов антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (фиксированный с 5/6-го дня против гибкого, ганиреликс против цетрореликса, с гормональной премедикацией или без нее) по вероятности живорождения и развивающейся беременности после контролируемой стимуляции яичников при лечении с применением вспомогательных репродуктивных технологий. Также был выполнен частотный сетевой метаанализ, объединяющий прямые и непрямые сравнения (с протоколом длинного агониста гонадотропин-рилизинг-гормона в качестве компаратора), чтобы повысить точность оценок. Методы: Систематический поиск литературы проводили в базах Embase (Ovid), MEDLINE (Ovid), Cochrane Central Register of Trials (CENTRAL), SCOPUS и Web of Science (WOS) с момента их создания по 23 ноября 2021 года. Поиск включал три различных термина MeSH, которые должны были присутствовать в отобранных исследованиях: антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона, лечение с применением вспомогательных репродуктивных технологий, рандомизированное контролируемое исследование. Включали только исследования, опубликованные на английском языке. Результаты: Поисковая стратегия выявила 6738 публикаций, из которых 102 включили в систематический обзор (соответствовали 75 уникальным исследованиям), а 73 — в метаанализ. Большинство исследований были низкого качества. Одно исследование сравнивало гибкий протокол с фиксированным протоколом с началом на 5-й день, а остальные рандомизированные контролируемые исследования — с фиксированным протоколом с началом на 6-й день. Данных о живорождении при сравнении гибкого и фиксированного протоколов антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона или цетрореликса и ганиреликса было недостаточно. Значимых различий частоты живорождения между разными схемами премедикации по сравнению с отсутствием премедикации или между различными протоколами премедикации не выявлено. Гибкий протокол антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона приводил к значимо более низкой частоте развивающейся беременности по сравнению с фиксированным протоколом с началом на 5/6-й день (относительный риск 0,76, 95% ДИ 0,62–0,94; I2 = 0%; 6 рандомизированных контролируемых исследований; n = 907; доказательства низкой достоверности). Данных для сравнения цетрореликса и ганиреликса по развивающейся беременности было недостаточно. Премедикация оральными контрацептивами ассоциировалась с более низкой частотой развивающейся беременности по сравнению с отсутствием премедикации (относительный риск 0,79, 95% ДИ 0,69–0,92; I2 = 0%; 5 рандомизированных контролируемых исследований; n = 1318; доказательства низкой достоверности). Кроме того, в сетевом метаанализе фиксированный протокол с премедикацией оральными контрацептивами приводил к значимо более низкой частоте развивающейся беременности, чем фиксированный протокол без премедикации (относительный риск 0,84, 95% ДИ 0,71–0,99; доказательства умеренной достоверности). По показателям SUCRA фиксированный протокол без премедикации с наибольшей вероятностью (84%) был протоколом антагонистов, приводящим к наивысшей частоте развивающейся беременности. Доказательств различий между фиксированным и гибким протоколами или между премедикацией оральными контрацептивами и ее отсутствием по другим исходам, таким как синдром гиперстимуляции яичников и частота выкидышей, было недостаточно. Выводы: Имеющиеся данные, в основном низкого качества и с низкой достоверностью, позволяют предположить, что различные протоколы антагонистов не следует считать эквивалентными при принятии клинических решений. Необходимы дополнительные исследования для оценки сравнительной эффективности ганиреликса и цетрореликса, влияния различных вариантов премедикации, например прогестинов или эстрадиола, а также различных критериев начала антагониста в гибком протоколе. Кроме того, нужны исследования, изучающие оптимальный протокол антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона у женщин с высоким или низким ответом на стимуляцию яичников.