Вмешательства для сохранения фертильности у женщин с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию

Введение: Противоопухолевые препараты могут быть токсичны для здоровых клеток организма и способны вызывать необратимое повреждение ткани яичников. Это может приводить к преждевременной недостаточности яичников. Существует две основные стратегии сохранения фертильности у женщин, получающих химиотерапию по поводу рака. Первая — контролируемая гиперстимуляция яичников гонадотропинами с добавлением защитного агента в целях безопасности, после чего выполняют криоконсервацию ооцитов или эмбрионов; вторая — подавление функции яичников агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (агонистами ГнРГ). Настоящий обзор призван определить оптимальный способ помощи женщинам с онкологическими заболеваниями в сохранении фертильности. Поскольку рак молочной железы — самый частый рак у женщин во всем мире, он является основным объектом рассмотрения в этом обзоре.

Цель: Оценить эффективность и безопасность двух основных стратегий сохранения фертильности у женщин в пременопаузе с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию. Одна стратегия — контролируемая гиперстимуляция яичников гонадотропинами и защитным агентом с последующей криоконсервацией ооцитов/эмбрионов, другая — подавление функции яичников агонистами ГнРГ.

Методы: Поиск проводили в специализированном регистре контролируемых исследований Cochrane Gynaecology and Fertility (CGF), CENTRAL, MEDLINE, Embase и PsycINFO 27 ноября 2023 года. Для выявления дополнительных исследований также изучали списки литературы и связывались с авторами исследований и экспертами в этой области.

Критерии отбора: Включали рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), оценивавшие защитные агенты, применяемые в сочетании с контролируемой гиперстимуляцией яичников гонадотропинами и последующей криоконсервацией ооцитов или эмбрионов, а также РКИ, оценивавшие применение агонистов ГнРГ для подавления функции яичников. В качестве контроля могли выступать плацебо, стандартное лечение, отсутствие лечения или другой препарат той же группы (например, подавление функции яичников гозерелином по сравнению с леупролидом ацетатом). Также искали исследования, сравнивавшие между собой два основных метода сохранения фертильности.

Сбор и анализ данных: Использовали стандартные методологические процедуры, рекомендованные Cochrane. Первичными исходами обзора были недостаточность яичников, живорождение и общая выживаемость. Также оценивали ряд вторичных исходов, включая нежелательные явления, не связанные с беременностью.

Основные результаты: Включили 23 РКИ (2647 проанализированных женщин). Уровень определенности доказательств был от очень низкого до умеренного. Основными ограничениями доказательств были серьезный риск смещения по нескольким доменам в ряде исследований, публикационное смещение из-за досрочного прекращения трех исследований и очень выраженная неточность. Контролируемая гиперстимуляция яичников гонадотропинами и защитным агентом с последующей криоконсервацией ооцитов или эмбрионов по сравнению с плацебо, стандартным лечением, отсутствием лечения или другим агентом той же группы у пациенток с раком молочной железы: для первичных исходов — недостаточности яичников, живорождения и общей выживаемости — данных не было. Не было также данных о выживаемости без признаков заболевания, нежелательных явлениях, связанных с беременностью, или нежелательных явлениях, не связанных с беременностью. По сравнению со стандартной контролируемой гиперстимуляцией яичников доказательства крайне неопределенны в отношении влияния контролируемой гиперстимуляции яичников гонадотропинами с защитным агентом на число полученных ооцитов (летрозол: средняя разница 0,70; 95% доверительный интервал от -2,60 до 4,00; 1 исследование, 108 женщин; тамоксифен: средняя разница 0,70; 95% доверительный интервал от -3,05 до 4,45; 1 исследование, 109 женщин; в обоих случаях доказательства очень низкой достоверности). Вероятно, между применением летрозола и тамоксифена в качестве защитного агента, добавленного к контролируемой гиперстимуляции яичников гонадотропинами, разницы почти нет или она минимальна (средняя разница -0,04; от -2,72 до 2,64; 2 исследования, 203 женщины; I² = 0%; доказательства умеренной достоверности). Подавление функции яичников агонистами ГнРГ по сравнению с плацебо, стандартным лечением, отсутствием лечения или другим агентом той же группы у пациенток с раком молочной железы: подавление функции яичников агонистами ГнРГ, возможно, значительно снижает частоту недостаточности яичников (относительный риск 0,43; доверительный интервал 0,31–0,59; P < 0,001; 5 исследований, 811 женщин; I² = 0%; доказательства низкой достоверности). Доказательства влияния подавления функции яичников агонистами ГнРГ на живорождение крайне неопределенны (относительный риск 1,60; доверительный интервал 0,89–2,87; P = 0,12; 3 исследования, 599 женщин; I² = 0%; доказательства очень низкой достоверности). Подавление функции яичников агонистами ГнРГ, вероятно, мало влияет или почти не влияет на общую выживаемость через 10 лет (отношение рисков 1,17; доверительный интервал 0,67–2,04; P = 0,58; 1 исследование, 281 женщина) и выживаемость без признаков заболевания через 10 лет (отношение рисков 1,16; доверительный интервал 0,76–1,77; P = 0,5; 1 исследование, 281 женщина), однако достоверность доказательств низкая. Для нежелательных явлений, связанных с беременностью, были доступны только доказательства очень низкой достоверности (4 исследования, 648 женщин), включая индуцированный аборт, выкидыш, преждевременные роды, осложнения родов и добровольное прерывание беременности. Для нежелательных явлений, не связанных с беременностью, имелись доказательства умеренной достоверности (4 исследования, 744 женщины), показавшие, что участницы обеих групп испытывали нежелательные явления, связанные с химиотерапией (например, утомляемость, тошнота, лейкопения), и нежелательные явления, не связанные с беременностью (например, потливость, приливы, головная боль); однако подавление функции яичников может повышать вероятность нежелательных явлений, не связанных с беременностью. Для сравнения контролируемой гиперстимуляции яичников гонадотропинами и защитным агентом с последующей криоконсервацией ооцитов или эмбрионов и подавления функции яичников агонистами ГнРГ данных не было. У женщин с другими видами рака доказательства были противоречивыми и очень низкой достоверности, поэтому сделать выводы и дать практические рекомендации невозможно.

Выводы: У женщин с раком молочной железы, получающих химиотерапию, доказательства в отношении контролируемой гиперстимуляции яичников с применением гонадотропинов и защитного агента (летрозола или тамоксифена) по сравнению с контролируемой гиперстимуляцией гонадотропинами крайне неопределенны в части числа полученных ооцитов. При сравнении летрозола и тамоксифена как защитного агента, вероятно, разницы в числе полученных ооцитов почти нет или она минимальна. Данные о долгосрочных последствиях протоколов контролируемой гиперстимуляции яичников, таких как влияние на живорождение или общую выживаемость у женщин с раком молочной железы, отсутствуют. У женщин с раком молочной железы подавление функции яичников агонистами ГнРГ, возможно, значительно снижает вызванную химиотерапией недостаточность яичников, однако достоверность доказательств низкая. Доказательства по другим исходам низкой или очень низкой достоверности. Сделать выводы относительно выбора между контролируемой гиперстимуляцией яичников и подавлением функции яичников невозможно, поскольку сравнительных данных по этим вмешательствам для сохранения фертильности нет.