Протоколы контролируемой овариальной стимуляции для вспомогательных репродуктивных технологий: сетевой метаанализ

Введение: Контролируемая овариальная стимуляция (КОС) является обязательным этапом большинства циклов вспомогательного зачатия. В КОС применяют различные комбинации лечения, называемые протоколами, однако консенсуса относительно их сравнительной эффективности и безопасности нет.

Цель: Оценить сравнительную эффективность и безопасность протоколов КОС в клинической практике.

Методы: Мы следовали стандартной методологии Кокрейна и выполнили обширный электронный поиск литературы по 11 июня 2024 года.

Критерии отбора: Мы включали рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых сравнивали как минимум два протокола КОС с использованием любой формы подавления функции гипофиза (агонисты, антагонисты или прогестагены гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ)) и человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ), мочевого или рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (у/рФСГ), с лютеинизирующим гормоном (ЛГ) и/или без него, а также/или с пероральными препаратами (например, кломифеном или летрозолом), для стимуляции яичников. Первичными исходами были частота живорождения или продолжающейся беременности (ЧЖ или ЧП) и синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) на участницу после одного цикла стимуляции. Вторичными исходами были частота клинической беременности, выкидыша, многоплодной беременности, внематочной беременности и отмены цикла на участницу, а также число ооцитов, эмбрионов на стадии дробления, бластоцист и криоконсервированных эмбрионов на участницу.

Сбор и анализ данных: Два автора обзора независимо отбирали исследования и извлекали данные. Мы провели парные и сетевые метаанализы (СМA) в соответствии с прогнозируемым ответом участниц на КОС (нормальный/неотобранный, высокий или низкий). Для каждого исхода и подгруппы женщин мы группировали протоколы лечения в следующие отдельные сети: все методы подавления функции гипофиза; все протоколы с длинным агонистом ГнРГ; все протоколы с коротким антагонистом ГнРГ; все протоколы с флейр-эффектом агониста ГнРГ; все протоколы с использованием прогестагенов для подавления функции гипофиза; и все протоколы стимуляции яичников без подавления функции гипофиза. С помощью инструмента RoB 1 Кокрейна мы ограничили первичный анализ РКИ с низким риском систематической ошибки, связанной с «отбором», и других систематических ошибок. Оценки эффекта представили как отношения рисков (ОР) для дихотомических исходов или разность средних (РС) для непрерывных исходов с 95% доверительными интервалами (ДИ). Для метаанализов использовали Review Manager и Stata 18.

Основные результаты: Мы включили 338 исследований, в которых изучали в общей сложности 15 парных сравнений между различными протоколами КОС у 59 086 женщин. Из них 226 исследований включали только женщин с прогнозируемым нормальным ответом или без указания прогнозируемого ответа, 31 исследование — только женщин с прогнозируемо высоким ответом и 81 исследование — только женщин с прогнозируемо низким ответом. Первичный исход (эффективность) — ЧЖ или ЧП на рандомизированную женщину. Методы подавления функции гипофиза. У женщин с прогнозируемым нормальным ответом короткие протоколы с антагонистом, вероятно, приводят к небольшой разнице или отсутствию разницы по ЧЖ или ЧП по сравнению с длинными протоколами с агонистом (ОР 0,95, 95% ДИ 0,84–1,07; 8 исследований, 2817 женщин; I2 = 0%; доказательства умеренной достоверности). Сетевые данные также указывали, что стимуляция яичников без подавления функции гипофиза может снижать ЧЖ или ЧП по сравнению с короткими протоколами с антагонистом ГнРГ (ОР 0,71, 95% ДИ 0,57–0,90; доказательства низкой достоверности) и с протоколами флейр-эффекта агониста ГнРГ (ОР 0,52, 95% ДИ 0,36–0,75; доказательства низкой достоверности). Первичный исход (безопасность) — СГЯ на рандомизированную женщину. Методы подавления функции гипофиза. У женщин с прогнозируемым нормальным ответом короткие протоколы с антагонистом ГнРГ могут снижать частоту СГЯ по сравнению с длинными протоколами с агонистом ГнРГ (ОР 0,88, 95% ДИ 0,78–0,99; 7 исследований, 2650 женщин; I2 = 0%; доказательства низкой достоверности). Короткие протоколы с антагонистом ГнРГ. У женщин с прогнозируемо высоким ответом, получающих короткие протоколы с антагонистом ГнРГ, ЧМГ может снижать частоту СГЯ по сравнению с рФСГ (ОР 0,45, 95% ДИ 0,30–0,68; 1 исследование, 619 женщин; доказательства низкой достоверности). Вторичные исходы. Клиническая беременность. Методы подавления функции гипофиза. У женщин с прогнозируемым нормальным ответом сетевые данные указывали, что стимуляция яичников без подавления функции гипофиза снижает частоту клинической беременности по сравнению с короткими протоколами с антагонистом ГнРГ (ОР 0,76, 95% ДИ 0,61–0,93; доказательства низкой достоверности) и с протоколами флейр-эффекта агониста ГнРГ (ОР 0,60, 95% ДИ 0,44–0,82; доказательства низкой достоверности). Отмена цикла. Короткие протоколы с антагонистом ГнРГ. У женщин с прогнозируемо высоким ответом, проходящих короткие протоколы с антагонистом ГнРГ, ЧМГ может увеличивать частоту отмены по сравнению с рФСГ (ОР 5,98, 95% ДИ 1,78–20,10; 1 исследование, 619 женщин; доказательства низкой достоверности). Для остальных сетей и подгрупп участниц (женщины с нормальным и низким ответом) данные не позволили уверенно выявить различия между протоколами КОС, поэтому они не представлены в аннотации. Число ооцитов. Методы подавления функции гипофиза. У женщин с прогнозируемым нормальным ответом короткие протоколы с антагонистом ГнРГ (РС -0,75, 95% ДИ -1,49 до -0,02; 17 исследований, 4062 женщины; I2 = 94%; доказательства низкой достоверности), протоколы флейр-эффекта агониста ГнРГ (РС -3,30, 95% ДИ -4,87 до -1,73; 1 исследование, 240 женщин; I2 = 96%; доказательства низкой достоверности) и протоколы без подавления функции гипофиза (РС -5,80, 95% ДИ -11,24 до -0,36; 2 исследования, 714 женщин; доказательства низкой достоверности) могут уменьшать число ооцитов по сравнению с длинными протоколами с агонистом ГнРГ соответственно. У женщин с прогнозируемо низким ответом короткие протоколы с антагонистом ГнРГ могут снижать число ооцитов по сравнению с длинными протоколами с агонистом (РС -1,25, 95% ДИ -2,01 до -0,50; доказательства низкой достоверности). Длинные протоколы с агонистом ГнРГ. У женщин с прогнозируемым нормальным ответом, получающих длинные протоколы с агонистом ГнРГ, сочетание рФСГ и рЛГ уменьшает число ооцитов по сравнению с одним рФСГ (РС -0,81, 95% ДИ -1,33 до -0,28; 6 исследований, 1289 женщин; I2 = 0%; доказательства высокой достоверности). Остальные данные. Для остальных сетей, подгрупп пациентов и вторичных исходов данные не позволили уверенно выявить различия между протоколами КОС.22222

Выводы: Короткие протоколы с антагонистом ГнРГ могут снижать частоту СГЯ у женщин с прогнозируемым нормальным ответом без снижения ЧЖ или ЧП. Стимуляция яичников без подавления функции гипофиза может снижать ЧЖ или ЧП по сравнению с короткими протоколами с антагонистом ГнРГ и с протоколами флейр-эффекта агониста ГнРГ. У женщин с прогнозируемо высоким ответом, получающих короткие протоколы с антагонистом ГнРГ, ЧМГ может снижать частоту СГЯ по сравнению с рФСГ. Мы не смогли выполнить метаанализ результатов 169 исследований из-за высокого риска систематической ошибки отбора или других смещений, отсутствия данных по исходам или представления данных в неподходящем для метаанализа формате (например, на цикл); это привело к недостаточной статистической мощности для ряда исходов и парных сравнений. Будущие исследования должны быть сосредоточены на оценке влияния различных протоколов КОС на кумулятивную частоту живорождения с учетом всех переносов эмбрионов (свежих и/или замороженных) после одного цикла стимуляции на участницу.