Кровотечения на ранних сроках беременности после вспомогательных репродуктивных технологий: систематический обзор и вторичный анализ данных 320 пациенток после переноса замороженного эмбриона на фоне заместительной гормональной терапии

Вопрос исследования: Насколько часто возникает кровотечение на ранних сроках беременности после переноса замороженного эмбриона на фоне заместительной гормональной терапии и влияет ли оно на исход беременности?

Ответ: У 47% пациенток после такого переноса кровотечение возникает до 8-й недели гестации, однако на репродуктивный исход оно не влияет.

Что уже известно: Кровотечение встречается примерно у 20% беременностей, наступивших спонтанно, хотя большинство из них донашиваются до срока. Однако данные о кровотечении на ранних сроках после переноса замороженного эмбриона на фоне заместительной гормональной терапии и его влиянии на исход беременности ограничены.

Дизайн, объем и продолжительность исследования: Мы провели систематический обзор существующей литературы о кровотечении на ранних сроках беременности после вспомогательных репродуктивных технологий для оценки его распространенности и исходов беременности в этой популяции. Был проведен метаанализ пропорций со случайными эффектами. Затем мы выполнили проспективное когортное исследование, включившее 320 беременных пациенток после переноса замороженного эмбриона на фоне заместительной гормональной терапии, и провели вторичный анализ когорты для оценки распространенности кровотечений и репродуктивного исхода. Исследование проводили с января 2020 по ноябрь 2022 года в государственной клинике лечения бесплодия.

Участники, материалы, методы: Выполнен систематический поиск литературы с использованием терминов MESH; в обзор включали исследования с данными по пациенткам после вспомогательных репродуктивных технологий и с кровотечением на ранних сроках беременности как отдельным исходом. В когортное исследование включили пациенток с переносом собственных витрифицированных бластоцист по протоколу заместительной гормональной терапии. При положительном результате теста на хорионический гонадотропин примерно на 8-й неделе гестации проводили раннее ультразвуковое исследование беременности. Во время этого визита пациентки заполняли анкету о кровотечении или мажущих выделениях и их продолжительности после положительного теста на беременность. Сведения проверяли по медицинской документации, которую также использовали для оценки репродуктивных исходов.

Основные результаты и роль случайности: Обзор выявил 12 релевантных исследований. Частота раннего кровотечения в них варьировала от 2,1% до 36,2%. По результатам метаанализа пропорций со случайными эффектами объединенная оценка распространенности раннего кровотечения в популяции пациентов после вспомогательных репродуктивных технологий составила 18,1% (95% ДИ 10,5–27,1). В четырех включенных исследованиях приводились данные о частоте выкидыша после эпизода кровотечения. Во всех четырех исследованиях риск выкидыша был значимо выше у пациенток с ранним кровотечением по сравнению с пациентками без кровотечения в анамнезе. Однако исследований, посвященных именно кровотечению после переноса замороженного эмбриона на фоне заместительной гормональной терапии, не было. В нашей когорте после переноса замороженного эмбриона на фоне заместительной гормональной терапии кровотечение до 8-й недели гестации отмечалось у 47% пациенток (149 из 320) с положительным тестом на беременность. Как правило, это были мажущие выделения, медиана продолжительности которых составила 2 дня (диапазон 0,5–16 дней). Среди 149 пациенток с одним или несколькими эпизодами кровотечения у 106 (71%) беременность продолжалась на 12-й неделе гестации. Для сравнения, среди 171 пациентки без эпизодов кровотечения у 115 (67%) беременность продолжалась на 12-й неделе. Различие было статистически незначимым (P = 0,45). Кроме того, различий по частоте живорождения между группами не было (P = 0,29).

Ограничения, причины для осторожности: Большинство исследований, включенных в обзор, были давними, и не во всех указывался вид вспомогательных репродуктивных технологий. Кроме того, методологическое качество исследований было умеренным. Пациентки в когортном исследовании получали персонализированный протокол переноса замороженного эмбриона на фоне заместительной гормональной терапии с добавлением ректального препарата спасательной терапии, если уровень прогестерона в сыворотке на момент переноса эмбриона был ниже 35 нмоль/л. Результаты могут не относиться к другим протоколам переноса замороженного эмбриона, а представленные данные основаны на самоотчете симптомов. Систематический обзор показал повышение риска выкидыша после эпизода раннего кровотечения, однако в нашей когорте такой связи не было. Это расхождение частично может объясняться тем, что четыре исследования в обзоре включали только эпизоды обильного кровотечения. Кроме того, ни одно из этих четырех исследований не включало данные о циклах переноса замороженного эмбриона на фоне заместительной гормональной терапии, поэтому они непригодны для прямого сравнения.

Более широкое значение полученных данных: Эпизоды раннего кровотечения при беременности вызывают выраженное беспокойство у беременной женщины, особенно в когорте пациенток с бесплодием. В нашем когортном исследовании показано, что по крайней мере небольшое кровотечение представляет собой частое нежелательное явление на ранних сроках беременности после переноса замороженного эмбриона на фоне заместительной гормональной терапии. Данные систематического обзора указывают, что его частота выше, чем описано ранее для других видов вспомогательных репродуктивных технологий. Однако небольшое кровотечение на ранних сроках беременности после переноса замороженного эмбриона на фоне заместительной гормональной терапии, по-видимому, не влияет на репродуктивный исход. Знание о частом возникновении кровотечения на ранних сроках беременности после переноса замороженного эмбриона на фоне заместительной гормональной терапии и о том, что этот признак не следует использовать как прогностический параметр, поможет врачу в консультировании пациенток.

Финансирование исследования/конфликт интересов: Gedeon Richter Nordic поддержала это инициированное исследователями исследование в виде безусловного гранта, а также предоставила исследуемый препарат (Cyclogest). B.A. получал безусловный грант от Gedeon Richter Nordic и Merck, а также гонорары за лекции от Gedeon Richter, Merck, IBSA и Marckyrl Pharma. P.H. получал гонорары за лекции от Merck, Gedeon Richter, Institut Biochimique SA (IBSA) и Besins, а также безусловные исследовательские гранты от Merck, Gedeon Richter и Institut Biochimique SA (IBSA). У остальных авторов конфликтов интересов нет.

Номер регистрации исследования: EudraCT no. 2019-001539-29.