Индивидуализированный выбор дозы гонадотропинов с использованием маркеров овариального резерва у женщин, проходящих экстракорпоральное оплодотворение с интрацитоплазматической инъекцией сперматозоида (ЭКО/ИКСИ)

Введение: Во время стимулированного цикла экстракорпорального оплодотворения или интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ЭКО/ИКСИ) женщинам ежедневно назначают гонадотропины — фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) — для индукции мультифолликулярного роста в яичниках. Нормальным ответом на стимуляцию (например, получение 5–15 ооцитов) считают желательный результат. Как правило, число полученных яйцеклеток связано с дозой ФСГ. И гиперответ, и слабый ответ ассоциированы с повышенной вероятностью отмены цикла. При гиперответе это связано с повышенным риском синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), тогда как циклы со слабым ответом отменяют из-за ожидаемо низкого количества и качества ооцитов. Врачи часто индивидуализируют дозу ФСГ, ориентируясь на характеристики пациентки, предсказывающие ответ яичников. Традиционно для этого использовали возраст женщины, но все чаще применяют различные тесты овариального резерва (ТОР): базальный ФСГ (бФСГ), подсчет антральных фолликулов (ПАФ) и антимюллеров гормон (АМГ). Неясно, улучшает ли индивидуализация дозы ФСГ клинические исходы. Этот обзор обновляет версию 2018 года.

Цель: Оценить эффекты индивидуализированного подбора дозы гонадотропинов с использованием маркеров овариального резерва у женщин, проходящих ЭКО/ИКСИ.

Методы: Мы провели поиск в специализированном регистре контролируемых исследований Группы Кокрейн по гинекологии и фертильности, CENTRAL, MEDLINE, Embase и двух регистрах исследований в феврале 2023 года.

Критерии отбора: Мы включали рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых сравнивали: а) разные дозы ФСГ у женщин с определенным профилем ТОР (то есть у женщин с прогнозируемо низким, нормальным или высоким ответом на основании АМГ, ПАФ и/или бФСГ) или б) стратегию индивидуализированного дозирования (на основе как минимум одного показателя ТОР) с унифицированным дозированием либо с другим алгоритмом индивидуализированного дозирования.

Сбор и анализ данных: Мы использовали стандартные методологические процедуры Кокрейна. Первичными исходами были живорождение/продолжающаяся беременность и тяжелый СГЯ.

Основные результаты: Мы включили 26 исследований с участием 8520 женщин (6 новых исследований были добавлены к 20 исследованиям из предыдущей версии). РКИ с множественными сравнениями для целей этого обзора рассматривали как отдельные исследования. Из-за клинической гетерогенности метаанализ был ограничен. Достоверность доказательств варьировала от очень низкой до низкой; основными ограничениями были неточность и риск систематической ошибки, связанный с отсутствием ослепления. При прямом сравнении доз у женщин с прогнозируемым ответом следует с осторожностью интерпретировать РКИ у пациенток с прогнозируемо низким ответом. Во всех случаях достоверность доказательств была низкой или очень низкой. Оценки эффекта были крайне неточными, и увеличение дозы ФСГ может как оказывать, так и не оказывать влияния на частоту живорождения/продолжающейся беременности, СГЯ и клинической беременности. Аналогично, у пациенток с прогнозируемо нормальным ответом (10 исследований, 4 сравнения) более высокие дозы могут как влиять, так и не влиять на вероятность живорождения/продолжающейся беременности (например, 200 против 100 международных единиц (МЕ): отношение шансов (ОШ) 0,88, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,57–1,36; I = 0%; 2 исследования, 522 женщины) или клинической беременности. Результаты были неточными, и небольшая польза или вред остаются возможными. Для исхода СГЯ было слишком мало событий, чтобы делать выводы. У пациенток с прогнозируемо высоким ответом более низкие дозы могут как не влиять, так и влиять на живорождение/продолжающуюся беременность (ОШ 0,98, 95% ДИ 0,66–1,46; 1 исследование, 521 женщина), тяжелый СГЯ и клиническую беременность. Также неясно, снижают ли более низкие дозы риск СГЯ средней или тяжелой степени (Peto ОШ 2,31, 95% ДИ 0,80–6,67; 1 исследование, 521 участник). Исследования алгоритмов на основе ТОР Восемь исследований сравнивали алгоритм, основанный на ТОР, с контрольной группой без использования ТОР. Неясно, увеличивает ли алгоритм на основе ТОР частоту живорождения/продолжающейся беременности и клинической беременности (живорождение/продолжающаяся беременность: ОШ 1,12, 95% ДИ 0,98–1,29; I = 30%; 7 исследований, 4400 женщин; клиническая беременность: ОШ 1,04, 95% ДИ 0,91–1,18; I = 18%; 7 исследований, 4400 женщин; доказательства низкой достоверности). Однако алгоритмы ТОР могут снижать частоту СГЯ средней или тяжелой степени (Peto ОШ 0,60, 95% ДИ 0,42–0,84; I = 0%; 7 исследований, 4400 женщин; доказательства низкой достоверности). Данных недостаточно, чтобы определить, различались ли группы по частоте тяжелого СГЯ (Peto ОШ 0,74, 95% ДИ 0,42–1,28; I = 0%; 5 исследований, 2724 участника; доказательства низкой достоверности). Наши данные позволяют предположить, что если вероятность живорождения при стандартной стартовой дозе составляет 25%, то при дозировании на основе ТОР она составит от 25% до 31%. Если вероятность СГЯ средней или тяжелой степени при стандартной стартовой дозе составляет 5%, то при дозировании на основе ТОР она составит от 2% до 5%. Эти результаты следует трактовать осторожно из-за гетерогенности алгоритмов: некоторые алгоритмы, по-видимому, эффективнее других.

Выводы: Мы не обнаружили, что подбор дозы ФСГ в какой-либо конкретной группе по ТОР (низкий, нормальный, высокий ТОР) влияет на частоту живорождения/продолжающейся беременности, но исключить различия не удалось из-за ограниченного размера выборок. Доказательства низкой достоверности указывают на то, что неясно, приводит ли индивидуализация на основе ТОР к повышению частоты живорождения/продолжающейся беременности по сравнению со стратегией назначения всем женщинам 150 МЕ. Доверительный интервал допускает увеличение примерно на 6 процентных пунктов при дозировании на основе ТОР (например, с 25% до 31%) или очень небольшое снижение (<1%). Такая величина эффекта может быть важна для многих женщин. Неясно, обусловлено ли это улучшением исходов в какой-либо определенной подгруппе. Кроме того, алгоритмы ТОР снижали частоту СГЯ по сравнению со стандартной дозой 150 МЕ. Однако величина эффекта также остается неясной. Включенные исследования были гетерогенны по дизайну, что ограничивало интерпретацию объединенных оценок. Вероятно, эффективность различных алгоритмов ТОР неодинакова. Имеющиеся данные не дают четкого обоснования для коррекции дозы 150 МЕ у пациенток с плохим или нормальным ответом, особенно с учетом того, что увеличение дозы связано с большей суммарной дозой ФСГ и более высокой стоимостью. Неясно, снижает ли уменьшение дозы у пациенток с прогнозируемо высоким ответом риск СГЯ, хотя именно это представляется наиболее вероятным объяснением полученных результатов.