Смертельные токсические эффекты, связанные с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа: систематический обзор и метаанализ

Значимость: Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТИ) стали основой лечения рака. Хотя такие осложнения редки, молниеносные и смертельные токсические эффекты могут сопровождать эти, в остальном революционные, методы; для их характеристики требуется объединение данных из разных стран.

Цель: Определить спектр, сроки развития и клинические особенности смертельных токсических эффектов, связанных с ИКТИ.

Дизайн, условия и участники: Мы ретроспективно проанализировали базу фармаконадзора Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) Vigilyze, содержащую более 16 000 000 сообщений о нежелательных лекарственных реакциях, а также данные 7 академических центров. Мы провели метаанализ опубликованных исследований анти-PD-1/PD-L1 и анти-CTLA-4 для оценки частоты этих осложнений на основании данных крупных академических медицинских центров, глобальных данных фармаконадзора ВОЗ и всех опубликованных клинических исследований ИКТИ у онкологических пациентов, получавших ИКТИ, по всему миру.

Воздействие: Анти-CTLA-4 (ипилимумаб или тремелимумаб), анти-PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб) или анти-PD-L1 (атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб).

Основные исходы и показатели: Сроки развития, спектр, исходы и частота токсических эффектов, связанных с ИКТИ.

Результаты: В международной базе Vigilyze за период с 2009 года по январь 2018 года было зарегистрировано 613 смертельных токсических событий, связанных с ИКТИ. Спектр существенно различался в зависимости от режима терапии: среди 193 случаев смерти на фоне анти-CTLA-4 чаще всего причиной был колит (135 [70%]), тогда как летальные исходы, связанные с анти-PD-1/PD-L1, чаще обусловливались пневмонитом (333 [35%]), гепатитом (115 [22%]) и нейротоксическими эффектами (50 [15%]). При комбинированной терапии PD-1/CTLA-4 смерть часто была связана с колитом (32 [37%]) и миокардитом (22 [25%]). Смертельные токсические эффекты обычно развивались рано после начала терапии при комбинированном лечении, терапии анти-PD-1 и монотерапии ипилимумабом (медиана 14,5; 40 и 40 дней соответственно). Наиболее высокая летальность была при миокардите: 52 (39,7%) из 131 зарегистрированного случая, тогда как при эндокринных осложнениях и колите смертность составила лишь 2–5%; при других токсических эффектах со стороны различных органов летальный исход отмечался в 10–17% зарегистрированных случаев. Ретроспективный анализ 3545 пациентов, получавших ИКТИ в 7 академических центрах, показал летальность 0,6%; особенно заметны были сердечные и неврологические события (43%). Медиана времени от появления симптомов до смерти составила 32 дня. Метаанализ 112 исследований с участием 19 217 пациентов показал частоту летальных исходов, связанных с токсичностью, 0,36% для анти-PD-1, 0,38% для анти-PD-L1, 1,08% для анти-CTLA-4 и 1,23% для комбинации PD-1/PD-L1 + CTLA-4.

Выводы и значимость: В самом крупном на сегодня исследовании смертельных токсических эффектов, связанных с ИКТИ, мы выявили раннее развитие летальных исходов с различными причинами и частотой в зависимости от режима терапии. Врачам всех специальностей следует помнить об этих редких, но смертельно опасных осложнениях.