Иммунно-опосредованные нежелательные явления и противоопухолевая эффективность ингибиторов контрольных точек иммунного ответа

Хотя ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТИ) изменили подходы к лечению многих распространённых злокачественных новообразований, ответ на терапию наблюдается лишь у 15–60% пациентов, и у значительной части больных польза отсутствует. Поэтому поиск биомаркеров, позволяющих оптимально отбирать пациентов, которые выиграют от ИКТИ, является одним из основных направлений исследований в онкологии.

До настоящего времени исследования прогностических биомаркеров были сосредоточены на опухолевых характеристиках, таких как микросателлитная нестабильность, экспрессия лиганда программируемой смерти 1 (PD-L1) и опухолевая мутационная нагрузка; клинические биомаркеры изучались значительно меньше. Одним из потенциальных клинических биомаркеров ответа на ИКТИ у пациентов является развитие иммунно-опосредованных нежелательных явлений (ИОНЯ).

Считается, что ИОНЯ отражают эффекты «побочного» действия активированных Т-клеток, и вполне вероятно, что у пациентов, отвечающих на ИКТИ, аутоиммунные токсические эффекты возникают чаще (например, вследствие более полноценной/чувствительной к лечению иммунной системы либо из-за перекрёстной реактивности между опухолью и тканями хозяина). Однако более ранние исследования у пациентов с меланомой не выявили связи между развитием ИОНЯ и эффективностью антитела к цитотоксическому Т-лимфоцит-ассоциированному белку 4 (CTLA-4). Напротив, всё больше данных указывает на то, что развитие ИОНЯ предсказывает ответ на антитела к белку программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и анти-PD-L1-препараты при различных солидных опухолях.

В большинстве таких исследований сообщается, что у пациентов, у которых возникали ИОНЯ, по сравнению с пациентами без токсичности значительно лучше показатели выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости и общей частоты ответа. При этом остаются нерешёнными ключевые вопросы о связи между развитием ИОНЯ и эффективностью ИКТИ. Наиболее важные из них — ограничивается ли эта связь только пациентами, получающими антитела к PD-1 и PD-L1, а также влияют ли локализация ИОНЯ, их тяжесть, сроки возникновения и лечение на эффективность ИКТИ. В настоящем обзоре обсуждаются основополагающие исследования, которые начали отвечать на эти вопросы и сформировали представление о прогностической ценности развития ИОНЯ у пациентов, получающих ИКТИ.