Делеция гена рецептора 3 домена смерти нормализует экспрессию генов воспаления и предотвращает илеит при экспериментальной болезни Крона
Death-Domain-Receptor 3 Deletion Normalizes Inflammatory Gene Expression and Prevents Ileitis in Experimental Crohn's Disease
Аннотация
Введение: TNF-подобный цитокин 1A (TL1A) и его функциональный рецептор 3 домена смерти (DR3) — многофункциональные медиаторы эффекторного и регуляторного иммунитета. Целью исследования была оценка функциональной роли сигнального пути TL1A/DR3 и его терапевтического потенциала при илеите, подобном илеиту при болезни Крона.
Методы: У склонных к развитию илеита мышей SAMP1/YitFc (SAMP) и TNFΔARE/+ вызывали дефицит DR3 или TL1A путем возвратного скрещивания с использованием микросателлитных маркеров. Патологические и иммунологические характеристики сравнивали у контрольных мышей и мышей с нокаутом соответствующего гена; иммунный фенотип слизистой оболочки анализировали с помощью микроматричного метода NanoString. Также изучали терапевтический эффект фармакологической нейтрализации TL1A.
Результаты: У мышей SAMP дефицит DR3 восстанавливал гомеостатическое иммунное равновесие слизистой оболочки, регулируя экспрессию ряда про- и противовоспалительных генов. Это приводило к подавлению эффекторного иммунитета и уменьшению тяжести илеита, а также снижало способность как неразделенных CD4+-лимфоцитов, так и CD4+CD45RBhi-лимфоцитов слизистой оболочки вызывать илеит при переносе мышам-реципиентам с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. У мышей TNFΔARE/+ × DR3−/− также предотвращалось развитие TNF-обусловленного илеита; этому сопутствовало снижение экспрессии провоспалительных цитокинов TNF и IFN-γ. В отличие от DR3, TL1A не был необходим для развития илеита, но влиял на динамику воспаления: у мышей TNFΔARE/+ × TL1A−/− воспаление начиналось позже, а введение нейтрализующего антитела к TL1A уменьшало выраженность илеита у мышей TNFΔARE/+ на ранней, но не на поздней стадии.
Выводы: DR3 играет выраженную провоспалительную роль при хроническом илеите, причем эта роль лишь отчасти реализуется через взаимодействие с TL1A, что допускает существование дополнительных лигандов DR3. По-видимому, DR3 является ключевым регулятором гомеостаза и воспаления слизистой оболочки и может стать терапевтической мишенью при хронических воспалительных заболеваниях кишечника.
Переведем эту статью за 1 час
Загрузите PDF, а мы сделаем полный перевод, краткий конспект и красивую инфографику.
Попробовать бесплатно →Также в Подтеме: еженедельные литобзоры, база международных клинреков и конспекты свежих мед. статей и подкастов каждый день.