Гепатотоксичность парацетамола

Парацетамол — один из наиболее широко применяемых и безопасных анальгетиков в мире. Однако из-за его широкой доступности он часто становится причиной преднамеренной или случайной передозировки, которая может привести к тяжёлому поражению печени и даже острой печеночной недостаточности. В США на токсическое действие парацетамола приходится 46% всех случаев острой печеночной недостаточности. Ранние исследования механизмов токсического действия на мышах показали образование реактивного метаболита, вызывающего истощение запасов глутатиона в печени и запускающего развитие токсического поражения. Это открытие позволило быстро внедрить N-ацетилцистеин в клиническую практику в качестве антидота. В последние годы достигнут значительный прогресс в понимании механизмов гибели клеток, вызванной парацетамолом. Аддукты с белками митохондрий запускают окислительный стресс, который усиливается за счёт каскада MAPK. В конечном итоге это приводит к активации c-Jun N-концевой киназы (JNK) в цитозоле и перемещению фосфорилированной JNK в митохондрии. Усиление окислительного стресса вызывает открытие поры перехода проницаемости митохондрий и утрату мембранного потенциала. Последующий отёк матрикса приводит к высвобождению межмембранных белков, таких как эндонуклеаза G; она перемещается в ядро и вызывает фрагментацию ДНК. На эти патофизиологические сигнальные механизмы также могут влиять удаление повреждённых митохондрий посредством аутофагии и их замещение за счёт митохондриального биогенеза. Важно, что большинство этих механизмов подтверждены на гепатоцитах человека, а их наличие косвенно подтверждается биомаркерами в плазме пациентов с передозировкой парацетамола. Обширный некроз при передозировке парацетамола вызывает стерильную воспалительную реакцию. Привлечение воспалительных клеток необходимо для удаления клеточного детрита и подготовки к регенерации, однако эти клетки могут усугублять повреждение. В обзоре представлены новейшие данные о внутриклеточных механизмах гибели клеток, вызванной парацетамолом, и последующей воспалительной реакции. Кроме того, обсуждается возможность переноса этих данных на человека и появление новых терапевтических подходов.