Фенфлурамин для лечения судорожных приступов, резистентных к терапии, у пациентов с синдромом Драве, получающих схемы лечения с включением стирипентола: рандомизированное клиническое исследование

Значимость: Фенфлурамин может снижать ежемесячную частоту судорожных приступов у пациентов с синдромом Драве, у которых не удаётся достичь удовлетворительного контроля приступов на фоне текущих схем противоэпилептической терапии с включением стирипентола.

Цель: Определить, снижает ли фенфлурамин ежемесячную частоту судорожных приступов по сравнению с плацебо у пациентов с синдромом Драве, получающих схемы терапии с включением стирипентола.

Дизайн, место проведения и участники: Многоцентровое двойное слепое рандомизированное клиническое исследование с параллельными группами и контролем плацебо. В исследование включали детей в возрасте от 2 до 18 лет с подтверждённым клиническим диагнозом синдрома Драве, получавших стабильную схему противоэпилептической терапии с включением стирипентола.

Вмешательства: Пациентов, у которых за 6-недельный исходный период произошло 6 и более судорожных приступов, рандомизировали для приёма фенфлурамина в дозе 0,4 мг/кг/сут (максимум 17 мг/сут) или плацебо. После титрации дозы в течение 3 недель назначенную терапию продолжали ещё 12 недель в поддерживающей дозе. Лица, осуществлявшие уход за пациентами, регистрировали приступы в ежедневном электронном дневнике.

Основные оцениваемые исходы и показатели: Первичной конечной точкой эффективности было изменение средней ежемесячной частоты судорожных приступов при сравнении фенфлурамина с плацебо в течение объединённых периодов титрации и поддерживающей терапии относительно исходного уровня.

Результаты: Были выявлены 115 подходящих пациентов; из них 87 пациентов (средний возраст [СО] 9,1 [4,8] года; 50 мальчиков [57%]; исходная частота приступов — около 25 судорожных приступов в месяц) были включены в исследование и рандомизированы для приёма фенфлурамина в дозе 0,4 мг/кг/сут (n = 43) или плацебо (n = 44). У пациентов, получавших фенфлурамин, средняя ежемесячная частота судорожных приступов снизилась на 54,0% больше, чем у пациентов, получавших плацебо (95% ДИ 35,6–67,2%; p < 0,001). Клинически значимое снижение ежемесячной частоты судорожных приступов (≥50%) наблюдалось у 54% пациентов в группе фенфлурамина и у 5% пациентов в группе плацебо (p < 0,001). Медиана (диапазон) самого длительного периода без приступов составила 22 (3,0–105,0) дня при приёме фенфлурамина и 13 (1,0–40,0) дней при приёме плацебо (p = 0,004). Наиболее частыми нежелательными явлениями были снижение аппетита (у 19 пациентов, получавших фенфлурамин [44%], и у 5 пациентов, получавших плацебо [11%]), утомляемость (11 [26%] и 2 [5%]), диарея (10 [23%] и 3 [7%]) и лихорадка (11 [26%] и 4 [9%]). При кардиологическом мониторинге клинических или эхокардиографических признаков клапанной болезни сердца либо лёгочной артериальной гипертензии не выявлено.

Выводы и значимость: Фенфлурамин значительно снижал ежемесячную частоту судорожных приступов у пациентов с синдромом Драве, у которых не удавалось достичь достаточного контроля заболевания на фоне схем противоэпилептической терапии с включением стирипентола. Фенфлурамин в целом хорошо переносился. Он может стать новым вариантом лечения синдрома Драве.

Регистрация исследования: ClinicalTrials.gov, идентификатор NCT02926898.