Восстановительный стресс нарушает миогенную дифференцировку

Мио-сателлитные клетки после острого или хронического повреждения регенерируют и дифференцируются в скелетную мышцу. Изменение редокс-среды в сторону окисления в области повреждения, как известно, нарушает регенерацию скелетной мышцы. Ранее мы показали, что подавление сигнального пути Nrf2/антиоксидантной защиты усиливает окислительный стресс и нарушает регенерацию скелетной мышцы у мышей C57/Bl6. В настоящем исследовании мы оценили, способствует ли активация внутриклеточного сигнального пути Nrf2 антиоксидантной транскрипции и дифференцировке миобластов. Мио-бластные клетки C2C12, подобные сателлитным клеткам, обрабатывали сульфорафаном (SF; 1,0 и 5,0 мкМ) для активации сигнального пути Nrf2/антиоксидантной защиты в период пролиферации и дифференцировки (то есть образования миотуб и мышечных волокон). Активация Nrf2 под действием SF приводила к усилению экспрессии Nrf2-зависимых антиоксидантов (например, GCLC и G6PD) и увеличению продукции восстановленного глутатиона (GSH), что приводило к восстановительному редокс-состоянию. Удивительно, но это вызывало значимое подавление дифференцировки миобластов, что проявлялось морфологическими изменениями и снижением экспрессии MyoD, Pax7 и Myh2 вследствие восстановительного стресса (RS). Кроме того, добавление N-ацетилцистеина (NAC) или эфира GSH либо генетическое снижение экспрессии Keap1 (с помощью siRNA) также приводило к подавлению дифференцировки, обусловленному RS. Интересно, что отмена активации Nrf2 восстанавливала дифференцировочный потенциал и образование миотуб и мышечных волокон из миобластов C2C12. Таким образом, подавление физиологической ROS-сигнализации за счет чрезмерной активации Nrf2 (то есть восстановительный стресс) и формирующийся восстановительный стресс нарушают дифференцировку мышечных сателлитных клеток.