Риск неблагоприятного влияния летрозола на плод при лечении бесплодия: систематический обзор и метаанализ

Введение: Ингибитор ароматазы летрозол всё чаще рекомендуют для индукции овуляции, поскольку он эффективнее других препаратов и вызывает меньше побочных эффектов. Однако многие практикующие врачи неохотно применяют его для лечения бесплодия из-за строгого предупреждения в инструкции о возможном риске врождённых пороков развития плода у женщин, планирующих беременность.

Цель: Определить риски врождённых пороков развития и потери беременности при применении летрозола по сравнению прежде всего с кломифеном, а также с другими препаратами для лечения бесплодия и естественным зачатием.

Методы: Систематический обзор и метаанализ проведены в соответствии с рекомендациями PRISMA по описанию нежелательных последствий. Мы выполнили поиск в MEDLINE, EMBASE и других источниках с момента их создания по январь 2020 года, используя предметные рубрики MeSH «летрозол» и «беременность» ИЛИ «исходы для плода/новорождённого». В обзор включали исследования врождённых пороков развития у детей, родившихся у женщин, забеременевших после лечения бесплодия летрозолом по сравнению с кломифеном, плацебо, гонадотропинами, метформином, естественным зачатием или другими препаратами. Учитывали рандомизированные исследования, сравнительные когортные исследования и несравнительные наблюдательные когортные исследования. Качество исследований оценивали с помощью инструмента Cochrane для оценки риска систематической ошибки и шкалы Newcastle–Ottawa. Для оценки качества представления данных о вреде для плода, включая врождённые пороки развития, использовали инструмент McMaster. Абсолютный риск событий сравнивали по разности рисков, а результаты объединяли с помощью модели с фиксированным эффектом. Статистическую неоднородность оценивали по лесным диаграммам и статистике I², а публикационное смещение — по воронкообразной диаграмме. Уровень доказательности в отношении врождённых пороков развития и потери беременности оценивали согласно рекомендациям GRADE и с помощью индекса хрупкости.

Результаты: В обзор включили 46 исследований (18 рандомизированных, 21 сравнительное когортное и 7 несравнительных когортных). В целом врождённые пороки развития выявлены у 2,15% детей (101/4697; 95% ДИ 1,7–2,5), зачатых после применения летрозола для лечения бесплодия. В рандомизированных исследованиях значимого увеличения частоты врождённых пороков развития при применении летрозола по сравнению с кломифеном не наблюдалось (разность рисков 0,01; 95% ДИ от −0,02 до 0,03; I² = 0%; 14 исследований); в когортных исследованиях выявлено значимое снижение частоты (разность рисков −0,02; 95% ДИ от −0,04 до −0,01; I² = 0%; 11 исследований). Индекс хрупкости составил 44% (7/16): для изменения результатов требовалось увеличение числа событий в группе вмешательства или их уменьшение в контрольной группе. В 14 рандомизированных исследованиях риск потери беременности при применении летрозола по сравнению с кломифеном не повышался (разность рисков −0,01; 95% ДИ от −0,06 до 0,04; I² = 0%); в шести когортных исследованиях риск был ниже (разность рисков −0,09; 95% ДИ от −0,17 до −0,00; I² = 68%). Уровень доказательности по GRADE для врождённых пороков развития и потери беременности был низким или умеренным. Повышения риска врождённых пороков развития при применении летрозола по сравнению с гонадотропинами, естественным зачатием или вспомогательными репродуктивными технологиями в естественном цикле не выявлено, однако исследований было мало.

Выводы: Нет данных о том, что по сравнению с кломифеном, естественным зачатием или другими препаратами для лечения бесплодия летрозол повышает риск врождённых пороков развития плода или потери беременности; оснований предупреждать против его применения нет. С учётом терапевтических преимуществ и отсутствия доказательств вреда для плода практикующим врачам следует рассматривать летрозол как препарат первой линии для индукции овуляции.