Повышает ли применение летрозола при лечении бесплодия риск врождённых пороков развития у плода? Систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований

Введение: Несмотря на недавние исследования, применение летрозола в репродуктивной медицине по-прежнему ограничено из-за прежних опасений относительно безопасности для плода. Целью этого систематического обзора и метаанализа было оценить, может ли применение летрозола перед вспомогательными репродуктивными технологиями повышать частоту врождённых пороков развития у плода.

Методы: С момента создания баз данных по июль 2024 года без географических и языковых ограничений были выполнены поиски в MEDLINE, Scopus, ClinicalTrials.gov, Scielo, EMBASE, Кокрановской библиотеке в реестре CENTRAL, LILACS, PROSPERO, материалах конференций, серой литературе и международных реестрах контролируемых исследований. Были включены рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), оценивавшие врождённые пороки развития и потери беременности при применении летрозола по сравнению с цитратом кломифена, гонадотропинами, естественным зачатием или другими препаратами. Выполнен метаанализ со случайными эффектами в соответствии с рекомендациями PRISMA. Для оценки качества доказательств и риска систематической ошибки использовали критерии Cochrane, для определения достоверности доказательств — критерии GRADE. Первичной конечной точкой была частота врождённых пороков развития. Вторичной конечной точкой — частота потерь беременности.

Результаты: В анализ включили 20 исследований (6679 пациентов). Увеличения частоты врождённых пороков развития при применении летрозола по сравнению с цитратом кломифена не выявили (отношение рисков 1,69; 95% ДИ 0,51–5,58; очень низкая достоверность). При стратификации по типу зачатия повышения риска также не обнаружили ни при половых контактах по времени овуляции (отношение рисков 3,61; 95% ДИ 0,72–18,14; низкая достоверность), ни при внутриматочной инсеминации (разность рисков 0,00; 95% ДИ от -0,01 до 0,01), а при переносе замороженного эмбриона зарегистрированных событий не было (0/50 против 0/50). Кроме того, значимых различий по сравнению с естественным зачатием (отношение рисков 1,53; 95% ДИ 0,15–15,89; очень низкая достоверность), гонадотропинами (отношение рисков 0,67; 95% ДИ 0,11–3,97; очень низкая достоверность) или берберином (отношение рисков 1,77; 95% ДИ 0,07–42,63; очень низкая достоверность) не получено. Что касается потерь беременности, значимых различий между летрозолом и цитратом кломифена (отношение рисков 1,17; 95% ДИ 0,91–1,50; низкая достоверность) и между летрозолом и естественным зачатием (отношение рисков 0,88; 95% ДИ 0,28–2,75; очень низкая достоверность) не выявили. По сравнению с гонадотропинами и берберином отмечали несколько более низкое отношение рисков для летрозола (0,61; 95% ДИ 0,40–0,93; очень низкая достоверность, и 0,76; 95% ДИ 0,40–1,42; очень низкая достоверность соответственно).

Выводы: Хотя современные данные не указывают на повышение риска врождённых пороков развития или потерь беременности при применении летрозола для половых контактов по времени овуляции, внутриматочной инсеминации или переноса замороженного эмбриона, достоверность доказательств остаётся очень низкой. Доступные данные несколько успокаивают, но истинный эффект летрозола по этим исходам остаётся неясным, поэтому нужны дополнительные РКИ.