Безопасность, переносимость и фармакокинетика молнупиравира у человека — нового перорального противовирусного препарата широкого спектра действия против SARS-CoV-2

Молнупиравир (EIDD-2801/MK-4482) — пролекарство активного противовирусного аналога рибонуклеозида β-D-N4-гидроксицитидина (NHC; EIDD-1931), активного в отношении ряда РНК-содержащих вирусов, включая коронавирус 2, вызывающий тяжёлый острый респираторный синдром (SARS-CoV-2), коронавирус тяжёлого острого респираторного синдрома (SARS-CoV), коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), а также вирусы сезонного и пандемического гриппа. Однократные и многократные дозы молнупиравира оценивали в этом первом исследовании препарата у человека — рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 1 с участием здоровых добровольцев; также оценивали влияние пищи на фармакокинетику. EIDD-1931 быстро появлялся в плазме: медиана времени достижения максимальной наблюдаемой концентрации составляла 1,00–1,75 ч, после чего концентрация снижалась с геометрическим периодом полувыведения около 1 ч. После многократного применения или однократного введения более высоких доз отмечалась более медленная фаза элиминации; при максимальной исследованной дозе период полувыведения составлял 7,1 ч. Средние максимальная наблюдаемая концентрация и площадь под кривой зависимости концентрации от времени увеличивались пропорционально дозе; при многократном применении накопления препарата не выявлено. При приёме после еды скорость всасывания снижалась, но общая экспозиция не уменьшалась. Молнупиравир хорошо переносился. О нежелательных явлениях сообщили менее половины участников; их частота была выше после применения плацебо, а 93,3% нежелательных явлений имели лёгкую степень тяжести. Один участник досрочно выбыл из исследования из-за сыпи. Серьёзных нежелательных явлений не зарегистрировано; клинически значимых изменений лабораторных показателей, жизненно важных функций и данных электрокардиографии не выявлено. Экспозиция препарата в плазме превышала ожидаемые эффективные уровни, рассчитанные на основании экстраполяции данных доклинических моделей на человека, поэтому повышение доз прекратили до достижения максимально переносимой дозы.