Опосредованный CD36 ферроптоз ослабляет эффекторную функцию внутриопухолевых CD8+ Т-клеток и снижает их противоопухолевую активность

Понимание механизмов, лежащих в основе функциональной несостоятельности Т-клеток в микроокружении опухоли (TME), имеет большое значение для развития иммунотерапии рака. Мы установили, что повышение экспрессии CD36 во внутриопухолевых CD8+ Т-клетках, индуцированное холестерином TME, связано с прогрессированием опухоли и неблагоприятной выживаемостью у пациентов с онкологическими заболеваниями и в моделях опухолей у мышей. Генетическая инактивация Cd36 в эффекторных CD8+ Т-клетках приводила к усилению продукции цитотоксических цитокинов и более эффективной элиминации опухоли. CD36 опосредовал поглощение жирных кислот внутриопухолевыми CD8+ Т-клетками в TME, индуцировал перекисное окисление липидов и ферроптоз, что приводило к снижению продукции цитотоксических цитокинов и ослаблению противоопухолевой активности. Блокада CD36 или ингибирование ферроптоза в CD8+ Т-клетках эффективно восстанавливали их противоопухолевую активность; более того, в комбинации с антителами к PD-1 они обеспечивали более выраженный противоопухолевый эффект. Это исследование выявляет новый механизм регуляции CD36 функции эффекторных CD8+ Т-клеток и демонстрирует терапевтический потенциал воздействия на CD36 или ингибирования ферроптоза для восстановления функции Т-клеток.