Дефицит NLRP3 защищает от нейровоспаления и образования митохондриальных активных форм кислорода, вызванных перемежающейся гипоксией, посредством активации пути митофагии PINK1–Parkin: мышиная модель апноэ сна

Нейрокогнитивные нарушения, связанные с обструктивным апноэ сна (СОАС), в основном обусловлены нейровоспалением и окислительным стрессом, вызванными хронической перемежающейся гипоксией (CIH). Предыдущие исследования показали, что активные формы кислорода митохондриального происхождения (mtROS) играют ключевую роль в повреждении тканей, связанном с гипоксией. Инфламмасома NLRP3 представляет собой цитозольный мультибелковый комплекс, участвующий в развитии различных воспалительных и нейродегенеративных заболеваний; она может активироваться под действием mtROS и, следовательно, подвергаться влиянию селективной аутофагии митохондрий. Однако роль NLRP3 и возможный механизм митофагии при нейровоспалении, вызванном CIH, остаются неясными. По сравнению с мышами дикого типа у мышей с дефицитом NLRP3 отмечалась защита от повреждения нейронов, вызванного CIH, о чём свидетельствовали восстановление результатов теста обусловливания страха и уменьшение апоптоза нейронов. Кроме того, у мышей с нокаутом NLRP3 наблюдалось ослабление активации микроглии, вызванной CIH, что сопровождалось устранением повреждённых митохондрий и снижением выраженности окислительного стресса (по уровням малонового диальдегида и супероксиддисмутазы). В группе CIH отмечалось значительное повышение экспрессии LC3 и Beclin1. В экспериментах in vitro перемежающаяся гипоксия (IH) существенно усиливала индукцию митофагии и активацию инфламмасомы NLRP3 в клетках микроглии BV2. Кроме того, IH увеличивала накопление повреждённых митохондрий, усиливала деполяризацию митохондрий и повышала высвобождение mtROS. Соответственно, делеция NLRP3 обеспечивала защиту от воздействия IH за счёт усиления митофагии, опосредованной Parkin. Делеция Parkin или предварительная обработка 3-MA (ингибитором аутофагии) усиливали неблагоприятные эффекты IH, что сопровождалось активацией инфламмасомы NLRP3. Эти результаты показывают, что дефицит NLRP3 оказывает защитное действие при нейровоспалении, вызванном CIH, посредством усиления митофагии, зависимой от Parkin. Таким образом, нокаут гена NLRP3 или его фармакологическая блокада могут стать потенциальной терапевтической стратегией при связанных с СОАС нейрокогнитивных нарушениях.