30 лет заболеваний, обусловленных экспансией повторов: чему мы научились и какие проблемы остаются?

Тандемные повторы относятся к наиболее распространённым вариантам генома человека; по своей природе они полиморфны, а их стабильность значительно снижается по мере увеличения длины. Экспансия повторов из поколения в поколение — хорошо изученный процесс, приводящий к развитию заболеваний человека, преимущественно поражающих центральную нервную систему. На сегодняшний день описано не менее 50 заболеваний, связанных с локусами экспансий, причём половина из них выявлена лишь за последние 10 лет, поскольку ранее методологические ограничения препятствовали их обнаружению. Эти ограничения сохраняются и для широко применяемых в настоящее время методов молекулярной диагностики — экзомного секвенирования и панелей генов, — что приводит к пропуску диагнозов и негативно сказывается на пациентах и их семьях, особенно при очень редких заболеваниях и заболеваниях без характерной клинической картины. Большинство таких заболеваний были выявлены благодаря исследованиям, инициированным семьями пациентов; вероятно, многие другие ещё предстоит обнаружить. Недавняя разработка технологий длинных чтений создаёт уникальную возможность систематически изучать вклад тандемных повторов и их экспансий в генетическую структуру заболеваний человека. В этом обзоре обобщены современные и наиболее новые данные о генетике заболеваний, обусловленных экспансией повторов, и разнообразии их патофизиологических механизмов, а также обозначены перспективы разработки персонализированного лечения в будущем.