Инженерно модифицированные бактериофаговые препараты: обоснование, трудности и перспективы

Проблема нарастающей резистентности бактерий к антибактериальной терапии, приводящей к учащению неизлечимых бактериальных инфекций, требует ускорения исследований антибактериальных средств нового поколения, которые могли бы стать альтернативой антибиотикам или усиливать их действие. Бактериофаги (фаги) способны уничтожать как чувствительные к антибиотикам, так и устойчивые к ним бактерии, поэтому они стали важным объектом таких исследований. Их эффективность в лечении бактериальных инфекций была показана в экспериментах in vivo и в клинике. В отличие от антибиотиков, фаги обладают узкой специфичностью, что делает их безопасными для комменсальной микробиоты. Однако для воздействия даже на наиболее клинически значимые штаммы патогенных бактерий нужны большие коллекции хорошо охарактеризованных фагов, чья специфичность охватывала бы все такие штаммы. Окружающая среда является богатым источником разнообразных фагов, но из-за сложных взаимоотношений с бактериями и вопросов безопасности для терапевтического применения можно рассматривать лишь часть природных фагов. Тем не менее их число и разнообразие делают детальную характеристику всех потенциально перспективных фагов практически невозможной. Кроме того, ни один фаг не сочетает всех свойств, необходимых идеальному терапевтическому агенту. Дополнительная проблема состоит в том, что бактерии быстро приобретают резистентность к фагам, вследствие чего фаги, уже одобренные для терапии, могут утрачивать эффективность, а поиск природных фагов с лучшей эффективностью и новой специфичностью превращается в бесконечную гонку. Альтернативной стратегией получения фагов с заданными свойствами в короткие сроки и с минимальными затратами на их получение, характеристику и одобрение для терапии может быть целенаправленное внесение изменений в геном фаговых изолятов с известными свойствами. Первый пример, показавший потенциал этого подхода в лечении бактериальных заболеваний, резистентных к традиционной терапии, — недавнее успешное лечение прогрессирующей диссеминированной инфекции, вызванной Mycobacterium abscessus, у подростка с использованием инженерно модифицированного фага. В этом обзоре кратко представлены современные методы генетической инженерии фагов с указанием их преимуществ и недостатков, а также приведены примеры генетически модифицированных фагов с изменённым спектром хозяев, улучшенной безопасностью или антибактериальной активностью и доказанной терапевтической эффективностью. Также суммированы новые области применения инженерно модифицированных фагов не только для уничтожения патогенных бактерий, но и для локальной модификации микробиоты человека с целью уменьшения симптомов некоторых бактериальных заболеваний и метаболических, иммунных или психических расстройств.