Роль гистоновых деацетилаз и их ингибиторов при нейродегенеративных заболеваниях: современные мишени и перспективы

Нейродегенеративные заболевания представляют собой группу патологических состояний, обусловленных дегенерацией нейронов в определённых отделах головного мозга и сопровождающихся нарушением координации движений (подёргиваниями), когнитивными расстройствами и нарушением памяти. Известно, что окислительный стресс, дисфункция митохондрий, эксайтотоксичность, нейровоспаление, дисбаланс нейромедиаторов и ферменты гистоновой деацетилазы (HDAC) играют ключевую роль в нейродегенерации. HDAC подразделяют на четыре класса (I, II, III и IV) в зависимости от их локализации и функций. HDAC1 и HDAC2 участвуют в нейродегенерации, тогда как HDAC3–11 и HDAC класса III обладают нейропротективными свойствами. HDAC локализуются в различных отделах головного мозга: HDAC1 — в гиппокампе и коре; HDAC2 — в ядре; HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC7 и HDAC9 — в ядре и цитоплазме; HDAC6 и HDAC7 — в цитоплазме; HDAC11 — в ядре, поле CA1 гиппокампа и спинном мозге. При патологических состояниях HDAC повышают экспрессию глутамата, фосфорилирование тау-белка и содержание кислого фибриллярного белка глии, одновременно снижая уровень нейротрофического фактора мозга (BDNF), белка теплового шока 70 и гелсолина. HDAC класса III подразделяют на семь подтипов (SIRT1–SIRT7). Сиртуины локализуются в различных отделах головного мозга и нейрона: SIRT1 — в ядре; SIRT2 — в коре, полосатом теле, гиппокампе и спинном мозге; SIRT3 — в митохондриях и цитоплазме; SIRT4, SIRT5 и SIRT6 — в митохондриях; SIRT7 — в ядре; SIRT8 — в ядрышке. SIRT1, SIRT3, SIRT4 и SIRT6 участвуют в выживании и пролиферации нейронов, а также в регуляции стрессового ответа. SIRT2 связан с паркинсонизмом, болезнью Гентингтона и болезнью Альцгеймера, тогда как SIRT6 — только с болезнью Альцгеймера. В настоящем критическом обзоре рассмотрены механизмы действия HDAC и терапевтические мишени, которые могут быть полезны для лечения нейродегенеративных заболеваний.