Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование ингибитора RIPK1 GSK2982772 у пациентов с активным язвенным колитом

Цель: Сигнальный путь фактора некроза опухоли через рецептор-взаимодействующую протеинкиназу 1 (RIPK1) регулирует воспаление в толстой кишке, что позволяет предположить: ингибирование RIPK1 может быть потенциальной терапевтической мишенью при язвенном колите (ЯК). В этом рандомизированном двойном слепом исследовании экспериментальной терапии фазы 2a изучали безопасность, фармакокинетику, фармакодинамику и предварительную эффективность ингибитора RIPK1 GSK2982772 у пациентов с активным ЯК.

Дизайн: В части A до внесения поправки в протокол одного пациента рандомизировали для приема GSK2982772 в дозе 60 мг 2 раза в сутки в течение 42 дней. После внесения поправки пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 для приема GSK2982772 в дозе 60 мг или плацебо 3 раза в сутки в течение 42 дней. В части B все пациенты перешли на открытый прием GSK2982772 в дозе 60 мг 3 раза в сутки в течение 42 дней. На 43-й и 85-й день оценивали безопасность, фармакокинетику, биомаркеры фармакодинамики, гистологическую активность заболевания, клиническую эффективность и качество жизни.

Результаты: Всего рандомизировали 36 пациентов: 12 — в группу «плацебо/открытый прием GSK2982772» и 24 — в группу «GSK2982772/открытый прием GSK2982772». Большинство нежелательных явлений были легкими; наиболее часто в обеих группах отмечалась головная боль: 2 случая (17%) в группе «плацебо/открытый прием GSK2982772» и 8 случаев (33%) в группе «GSK2982772/открытый прием GSK2982772». GSK2982772 хорошо распределялся в тканях толстой кишки; его концентрации в образцах биопсии толстой кишки в целом были выше, чем в плазме. Явных различий между группами по фармакодинамическим показателям, гистологической и клинической активности заболевания или показателям качества жизни не выявили. При скрининге у всех пациентов эндоскопическая оценка по шкале Mayo составляла 2 или 3. На 43-й день ни один пациент в группе «плацебо/открытый прием GSK2982772» не достиг оценки по шкале Mayo 0 или 1, тогда как в группе «GSK2982772/открытый прием GSK2982772» таких пациентов было 3 из 24 (13%). На 85-й день оценку 0 или 1 получили 1 из 9 пациентов (11%) в группе «плацебо/открытый прием GSK2982772» и 3 из 22 (14%) в группе «GSK2982772/открытый прием GSK2982772».

Выводы: GSK2982772 в целом хорошо переносился; проблем безопасности, связанных с лечением, не выявлено. Однако значимых различий по эффективности между группами не обнаружено, что указывает на отсутствие перспектив у монотерапии GSK2982772 при активном ЯК.

Регистрационный номер исследования: NCT02903966.