Систематический обзор подтверждённых моногенных причин мужского бесплодия у человека: обновление 2020 года и обсуждение формирующихся связей между генами и заболеваниями

Обоснование: Мужское бесплодие у человека имеет выраженный генетический компонент, включая хорошо установленные диагнозы, такие как синдром Клайнфельтера, микроделеции Y-хромосомы и моногенные причины. Примерно у 4% всех бесплодных мужчин в настоящее время удаётся установить генетическую причину, однако у большинства (60–70%) диагноз остаётся неясным, и они классифицируются как случаи с неуточнённой этиологией. Это, вероятно, во многом связано с поздним внедрением технологий секвенирования нового поколения и отсутствием чётких заявлений лидеров отрасли о том, что считать подтверждённой причиной мужского бесплодия у человека (настоящая работа призвана решить именно этот вопрос). К счастью, число исследований мужского бесплодия с использованием секвенирования нового поколения значительно выросло. Они выявили большое количество новых связей между генами и заболеваниями, каждая из которых требует строгой оценки для подтверждения силы ассоциации генотипа и фенотипа. Чтобы окончательно определить клиническую значимость этих связей между геном и заболеванием, Международный консорциум по геномике мужского бесплодия (IMIGC) признал необходимость систематического обзора и всестороннего анализа известных генов мужского бесплодия и оценки доказательств для описанных связей между геном и заболеванием.

Цель и обоснование: В 2019 году была опубликована первая стандартизированная клиническая оценка достоверности моногенных причин мужского бесплодия. Здесь мы представляем всестороннее обновление за последующие 1,5 года, используя объединённую экспертизу IMIGC для систематической оценки всех доступных на 1 июля 2020 года данных о моногенных причинах изолированного или синдромального мужского бесплодия, эндокринных нарушений или аномалий репродуктивной системы, затрагивающих мужские половые органы. Кроме того, мы систематически оценили доказательства для всех ранее описанных возможных моногенных причин мужского бесплодия, применяя подход, предназначенный для более корректной клинической интерпретации генов заболеваний.

Методы исследования: Мы провели поиск литературы в соответствии с руководством PRISMA до 1 июля 2020 года по публикациям на английском языке, используя в PubMed поисковые термины, связанные с «male infertility» в сочетании со словом «genetics». Затем качество и объём всех данных, подтверждающих выбранные гены, были оценены с использованием установленной стандартизированной системы баллов. Мы оценивали качество экспериментальных данных, точность фенотипической оценки пациентов и функциональные доказательства на основе экспрессии генов, фенотипов мутантных клеточных моделей in vitro и животных моделей in vivo. Итоговый балл использовали для определения клинической достоверности каждой связи между геном и заболеванием по пяти категориям: отсутствие доказательств, ограниченная, умеренная, высокая или определённая. Варианты также были переклассифицированы в соответствии с руководством Американского колледжа медицинской генетики и геномики и Ассоциации молекулярной патологии (ACMG-AMP) и внесены в таблицы для каждой связи между геном и заболеванием, доступные на imigc.org.

Результаты: Основным результатом обзора был сводный анализ всех известных связей между геном и заболеванием при моногенных причинах мужского бесплодия у человека и их клинической достоверности. Мы выявили в общей сложности 120 генов, которые были связаны с 104 фенотипами бесплодия на уровне умеренной, высокой или определённой достоверности.

Практическое значение: Наш систематический обзор суммирует все доступные на данный момент данные и позволяет оценить силу связей между генами и заболеваниями при мужском бесплодии. Существующие рекомендации по генетическому тестированию при мужском бесплодии основаны на исследованиях, опубликованных 25 лет назад, и их обновление давно назрело. Выявление 104 генов мужского бесплодия с высокой вероятностью отражает увеличение на 33% по сравнению с числом, установленным в 2019 году. Полученные в обзоре данные послужат основанием для обновления существующих рекомендаций, помогут внедрить новые основанные на доказательствах стратегии генетического тестирования в клинической практике и выявят пробелы в наших знаниях о генетике мужского бесплодия. Мы обсуждаем соответствующие международные рекомендации по исследованиям, связанным с поиском генов, и приводим конкретные рекомендации для области мужского бесплодия. На основании наших результатов консорциум IMIGC рекомендует несколько обновлений стандартов генетического тестирования, применяемых в настоящее время при мужском бесплодии у человека; наиболее важным из них является внедрение секвенирования экзома или, как минимум, секвенирования генов, подтверждённых в этом исследовании, а также расширение групп пациентов, которым рекомендуется генетическое тестирование.