Генетические и молекулярные методы диагностики семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза: многоцентровый опыт Мексики

Введение: Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — жизнеугрожающее состояние, обусловленное тяжёлым воспалением вследствие чрезмерной активации иммунного ответа. ГЛГ может быть вызван генетическими нарушениями, препятствующими нормальному функционированию цитотоксических иммунных клеток, либо развиваться при других патологических состояниях, включая врождённые дефекты иммунитета, злокачественные новообразования, аутовоспалительные и аутоиммунные синдромы, метаболические заболевания или приобретённые иммунодефициты. Диагностика ГЛГ, обусловленного генетическим дефектом, остаётся сложной, поскольку нормальная функция естественных киллеров (NK-клеток) или цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) не исключает семейную форму заболевания с поражением других иммунных клеток. Кроме того, пациенты с аутоиммунными или аутовоспалительными синдромами также могут соответствовать критериям ГЛГ. Поэтому высокочувствительные функциональные тесты и оценка экспрессии белков, участвующих в экзоцитозе литических гранул, могут помочь отличить семейные формы ГЛГ от форм, при которых генетическая причина не нарушает функцию цитотоксических клеток, а также от приобретённых форм ГЛГ.

Методы: С помощью различных подходов, включая функциональные тесты и биохимические исследования, мы проводили молекулярную диагностику у пациентов; при этом методом секвенирования нового поколения выявляли связанные с заболеванием варианты генов.

Результаты: Представлен многоцентровый опыт обследования и диагностики пациентов с семейным ГЛГ. В исследование вошёл 31 пациент, соответствовавший критериям ГЛГ. Генетическое тестирование выявило варианты в генах PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2, RAB27A, LYST, AP3B1 и SH2D1A, что подтвердило большинство первоначальных молекулярных диагнозов. Из всех выявленных вариантов 15 были новыми: ранее они не описывались у пациентов с ГЛГ и не обнаруживались в гомозиготном состоянии.

Выводы: Полученные результаты подчёркивают важность молекулярных исследований для увеличения доли пациентов с установленным молекулярным диагнозом, особенно в странах, где высокопроизводительный генетический анализ труднодоступен или требует много времени.