Изменения липидного обмена, вызванные медью (Cu), при участии аутофагии, опосредованной окислительным стрессом, и сигнальных путей Nrf2/PPARγ

Окислительный стресс может способствовать развитию неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Nrf2 — ключевой регулятор клеточного окислительного стресса, который также участвует в регуляции отложения и обмена липидов. Мы предположили, что опосредованная окислительным стрессом активация Nrf2 участвует в регуляции вызванного медью отложения липидов. Избыток меди усиливал окислительный стресс и аутофагию, активировал липогенез и обмен липидов, подавлял экспрессию Keap1 и активировал сигнальный путь Nrf2. Кроме того, медь вызывала отложение липидов вследствие окислительного стресса и дисфункции митохондрий. Окислительный стресс опосредовал вызванную медью активацию Nrf2 и аутофагии. Активация аутофагии способствовала уменьшению вызванного медью отложения липидов и тем самым защищала от вызванной медью НАЖБП. Одновременно окислительный стресс, вызванный медью, способствовал связыванию Nrf2 с промотором PPARγ, активируя транскрипцию генов-мишеней и последующий липогенез. Полученные данные впервые дают прямые доказательства того, что Nrf2 регулирует липогенный обмен посредством транскрипционной активации PPARγ, раскрывают механизмы, благодаря которым Nrf2 выступает ключевым регулятором генов липогенеза, и указывают на потенциальную значимость Nrf2 как терапевтической мишени при ожирении и НАЖБП, ассоциированных с окислительным стрессом, у рыб и человека.