Снижение эффективности ингибирования PD-(L)1 при аденокарциноме лёгкого с мутациями STK11 и KEAP1 зависит от статуса мутации KRAS

Введение: Мутации STK11 и KEAP1 — одни из наиболее частых мутаций при аденокарциноме лёгкого. Мутации STK11 связаны с устойчивостью к ингибированию PD-(L)1 при аденокарциноме лёгкого с мутацией KRAS, однако их влияние на эффективность иммунотерапии при аденокарциноме лёгкого с KRAS дикого типа неизвестно. Также неизвестно, различается ли влияние мутаций KEAP1 на исходы ингибирования PD-(L)1 при опухолях с мутацией KRAS и с KRAS дикого типа.

Методы: Клинические, патоморфологические и геномные данные пациентов с распространённой аденокарциномой лёгкого, полученные с сентября 2013 по сентябрь 2020 года, собрали в когортах Dana-Farber Cancer Institute/Massachusetts General Hospital и Memorial Sloan Kettering Cancer Center/MD Anderson Cancer Center. В двух независимых когортах оценили клинические исходы ингибирования PD-(L)1 в зависимости от статуса мутаций KRAS, STK11 и KEAP1. Для выявления различий в экспрессии генов опухоли и составе опухолевых иммунных клеток в зависимости от сочетания мутаций KRAS/STK11 и KRAS/KEAP1 проанализировали транскриптомные данные Атласа генома рака.

Результаты: В объединённой когорте Dana-Farber Cancer Institute/Massachusetts General Hospital и Memorial Sloan Kettering Cancer Center/MD Anderson Cancer Center были 1261 пациент (медиана возраста — 61 год, диапазон — 22–92; 708 женщин [56,1%], 1065 курильщиков [84,4%]). Мутации KRAS выявлены у 536 пациентов (42,5%); патогенные мутации STK11 и KEAP1 — соответственно у 20,6% (260 из 1261) и 19,2% (231 из 1202) пациентов, данные которых поддавались оценке. В каждой независимой когорте и в объединённой когорте мутации STK11 и KEAP1 были связаны со значимо более короткой выживаемостью без прогрессирования (STK11: отношение рисков [ОР] 2,04; p < 0,0001; KEAP1: ОР 2,05; p < 0,0001) и общей выживаемостью (STK11: ОР 2,09; p < 0,0001; KEAP1: ОР 2,24; p < 0,0001) на фоне иммунотерапии, но только при аденокарциноме лёгкого с мутацией KRAS, а не с KRAS дикого типа. Анализ онтологии генов и обогащения иммунными клетками показал, что мутации STK11 или KEAP1 связаны с особыми иммунными фенотипами при опухолях с мутацией KRAS, но не с KRAS дикого типа.

Выводы: У пациентов с аденокарциномой лёгкого мутации STK11 и KEAP1 связаны с худшими исходами иммунотерапии при наличии мутации KRAS, но не при KRAS дикого типа. Опухоли с сочетанными мутациями KRAS/STK11 и KRAS/KEAP1 имеют отличительные иммунные профили по экспрессии генов и инфильтрации иммунными клетками.