Наследственные заболевания сетчатки: связь генов, патогенных вариантов и соответствующих терапевтических методов

Наследственные заболевания сетчатки (НЗС) представляют собой клинически сложную и неоднородную группу фенотипов нарушений зрения, обусловленных патогенными вариантами как минимум в 277 ядерных и митохондриальных генах, поражающих различные отделы сетчатки и приводящих к снижению зрения. Гены, мутации в которых вызывают НЗС, отличаются особенностями корреляций между генотипом и фенотипом, вариантами наследования, гипоморфными аллелями и генами-модификаторами, что усложняет интерпретацию генетических данных. За последнее десятилетие секвенирование нового поколения значительно расширило возможности выявления новых генов и патогенных вариантов, связанных с НЗС. Для настоящего обзора был проведён углублённый поиск литературы, по результатам которого сформирован набор данных Global Retinal Inherited Disease (GRID), включающий 4798 отдельных вариантов и 17 299 аллелей, опубликованных в 31 статье. Среди 194 генов, представленных в GRID, выявлен широкий диапазон частот и уровней сложности вариантов; 65% патогенных вариантов обнаружены только у одного человека. Более глубокое понимание распределения генов, связанных с НЗС, сложности генов и типов вариантов способствует совершенствованию генетического тестирования и терапии. Современные методы генетической терапии также весьма разнообразны и зависят от идентификации варианта: от замещения всего гена до редактирования отдельных нуклеотидов на уровне ДНК или РНК. Поэтому для НЗС и соответствующих им методов лечения необходим широкий спектр эффективных моделей заболеваний на клетках человека, позволяющих изучать механизмы болезни и оценивать потенциальные методы лечения. В настоящем обзоре обобщены генетические и терапевтические методы лечения НЗС, представлены новые анализы генов, связанных с НЗС (данные GRID и показатели сложности), а также сведения для сопоставления генетических методов лечения, включая генно-специфическую и вариант-специфическую терапию, с подходящими пациентами.