Пироптоз, опосредованный NLRP3/каспазой-1/GSDMD, играет ключевую роль в патологическом повреждении астроцитов у мышей с депрессией

Накопленные данные свидетельствуют о том, что утрата астроцитов — один из наиболее значимых патологических признаков в гиппокампе пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) и мышей с депрессивноподобным поведением. Пироптоз — недавно открытая форма запрограммированной клеточной смерти, зависящая от системы каспаза–газдермин D (Casp-GSDMD), — участвует в развитии ряда нервно-психических заболеваний. Однако роль пироптоза в возникновении БДР и патологическом повреждении глии остаётся неясной. В настоящем исследовании у мышей с депрессивноподобным поведением выявлен пироптоз астроцитов, обусловливающий их утрату; лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) уменьшало пироптоз, вызванный моделью хронического умеренного стресса (CMS). Генетический нокаут GSDMD или Casp-1, а также астроцитарной инфламмасомы NOD-подобного рецептора NLRP3 у мышей уменьшал депрессивноподобное поведение и подавлял экспрессию белков, связанных с пироптозом. Напротив, гиперэкспрессия N-концевого домена GSDMD (GSDMD-N) в гиппокампе астроцитов устраняла улучшение поведенческих нарушений у мышей с дефицитом GSDMD. Полученные результаты показывают, что воздействие на пироптоз, опосредованный NLRP3/Casp-1/GSDMD, может иметь терапевтический потенциал при обусловленной стрессом утрате астроцитов в патогенезе депрессии.