Митохондриальный окислительный стресс опосредует железо-индуцированный ферроптоз через путь NRF2—ARE

Ферроптоз — регулируемая форма клеточной гибели, обусловленная железозависимым перекисным окислением липидов. В настоящее время лежащие в его основе молекулярные механизмы остаются недостаточно изученными. Мы предположили, что митохондрии и NRF2 (транскрипционный фактор 2, связанный с ядерным фактором E2) могут опосредовать ферроптоз, поскольку они играют хорошо известную роль в развитии окислительного стресса. Мы установили, что рацион с высоким содержанием железа увеличивал содержание железа в печени и способствовал истощению запасов глутатиона (GSH), перекисному окислению липидов и окислительному стрессу. Перегрузка железом с пищей также снижала уровни экспрессии мРНК и белка глутатионпероксидазы 4 (GPX4) и цистин-глутаматного антипортера (SLC7A11), а также повышала уровни экспрессии мРНК и белка ацил-КоА-синтетазы 4 длинноцепочечных жирных кислот (ACSL4); все эти показатели являются маркерами ферроптоза. В соответствии с развитием ферроптоза перегрузка железом усиливала перекисное окисление липидов и образование активных форм кислорода в митохондриях, а также снижала мембранный потенциал митохондрий (MMP). Предварительное введение мезилата дефероксамина (DFO, хелатор железа) уменьшало образование активных форм кислорода и перекисное окисление липидов, что указывает на причинно-следственную связь между перегрузкой железом и перекисным окислением липидов. Подавление митохондриального окислительного стресса ослабляло ферроптоз. Эксперименты на клетках HEK293T показали, что вызванный железом ферроптоз сопровождался прямым подавлением связывания NRF2 с элементами антиоксидантного ответа (ARE) в промоторах генов gpx4 и slc7a11, что, в свою очередь, приводило к транскрипционному замолканию этих генов. Таким образом, наше исследование продемонстрировало прямую связь между митохондриальным окислительным стрессом и ферроптозом через путь NRF2—ARE.