Варианты генов, связанных с развитием мочевыделительной системы, ассоциированы с синдромом Майера—Рокитанского—Кюстера—Хаузера

Синдром Майера—Рокитанского—Кюстера—Хаузера (MRKH), также известный как аплазия мюллеровых протоков, характеризуется аплазией матки и влагалища у женщины с нормальным фенотипом и кариотипом 46,XX. В предыдущих исследованиях с синдромом MRKH связывали варианты последовательности генов PAX8, TBX6, GEN1, WNT4, WNT9B, BMP4, BMP7, HOXA10, EMX2, LHX1, GREB1L, LAMC1 и других. Целью настоящего исследования был поиск новых генетических причин синдрома MRKH. В исследование включили 10 пациенток с синдромом MRKH, проходивших лечение в Пекинской акушерско-гинекологической больнице Столичного медицинского университета (Пекин, Китай). Каждой пациентке выполнили секвенирование экзома целиком. Потенциально причинные генетические варианты подтвердили секвенированием по Сэнгеру. Для классификации патогенности каждого варианта использовали анализ in silico и рекомендации Американской коллегии медицинской генетики и геномики (ACMG). С помощью онлайн-сервиса Robetta для прогнозирования структуры белка оценили влияние вариантов на структуру белков. У 90% пациенток (9/10) выявили 11 вариантов, которые расценили как молекулярно-генетическое подтверждение синдрома MRKH. Эти варианты затрагивали девять генов: TBC1D1, KMT2D, HOXD3, DLG5, GLI3, HIRA, GATA3, LIFR и CLIP1. Варианты последовательности TBC1D1 обнаружили у двух неродственных пациенток. Все варианты были гетерозиготными. Среди них были один вариант со сдвигом рамки считывания, один вариант с появлением стоп-кодона и девять миссенс-вариантов. Все выявленные варианты отсутствовали или встречались редко в популяциях Восточной Азии, представленных в gnomAD. Согласно рекомендациям ACMG, два из 11 вариантов (18,2%) классифицировали как патогенные, а остальные девять (81,8%) — как варианты неопределённого значения. Моделирование структуры белка с помощью Robetta показало, что миссенс-варианты в белках TBC1D1 (p.E357Q), HOXD3 (p.P192R) и GLI3 (p.L299V) приводили к значительным структурным изменениям по сравнению с белками дикого типа, что потенциально может изменять функцию белка. В исследовании выявлено несколько новых генов, связанных с патогенезом синдрома MRKH, прежде всего TBC1D1. Обнаруженные варианты расширяют представления об этиологии синдрома MRKH и дают новые молекулярно-генетические ориентиры для изучения развития репродуктивного тракта.