Липопротеин(a) за пределами полиморфизма повтора крингла IV: сложность генетической вариабельности гена LPA

Высокие концентрации липопротеина(a) [Lp(a)] — один из важнейших генетически детерминированных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Концентрация Lp(a) — загадочный признак, в значительной степени контролируемый одним геном (LPA), в котором несколько генетических элементов взаимодействуют между собой, обусловливая множество неожиданных эффектов, обсуждаемых в этом обзоре. Гипервариабельная кодирующая вариация числа копий (повтор крингла IV типа 2, KIV-2) формирует более 40 изоформ белка аполипопротеина(a) и определяет медианные концентрации Lp(a). У носителей малых изоформ с числом доменов крингла IV до 22 медианные концентрации Lp(a) могут быть в 5 раз выше, чем у носителей крупных изоформ (>22 доменов крингла IV). Однако эффект изоформ apo(a) модифицируется множеством функциональных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), распределённых по всему диапазону частот аллелей (<0,1% до >20%) и оказывающих выраженное влияние на концентрацию Lp(a). Между изоформами apo(a) и SNP гена LPA существует сложное взаимодействие: изоформы частично маскируют эффект функциональных SNP и, наоборот, SNP снижают концентрацию Lp(a) у поражённых ими изоформ. Эта картина ещё более усложняется взаимодействиями SNP-SNP, плохо изученной ролью других полиморфизмов, таких как короткие тандемные повторы, и структурами сцепления, которые плохо улавливаются обычными значениями R. Дополнительный уровень сложности связан с недавними данными о том, что несколько функциональных SNP расположены в повторе KIV-2 и, следовательно, недоступны для обычных технологий секвенирования и генотипирования. Всё более очевидным становится критическое влияние происхождения на корреляционные структуры и исходные значения Lp(a). Этот обзор представляет всесторонний анализ сложной генетической архитектуры концентраций Lp(a) в плазме — области, которая сделала огромный шаг вперёд с внедрением новых технологий. Понимание генетики Lp(a) может стать ключом ко многим загадкам Lp(a) и дать новые представления о его метаболизме и возможных мишенях для вмешательства.2