Морфологические и морфокинетические ассоциации с анеуплоидией: систематический обзор и метаанализ

Введение: В некоторых центрах вспомогательных репродуктивных технологий систему покадровой съемки используют для прогнозирования жизнеспособности эмбриона и вероятности живорождения после ЭКО. Предполагалось, что у анеуплоидных эмбрионов морфокинетика изменена вследствие аномального хромосомного набора. Поскольку анеуплоидия — одна из основных причин неудач ЭКО и выкидышей, внимание сосредоточено на использовании морфокинетики для создания моделей неинвазивной стратификации риска по плоидности эмбриона. Это могло бы избежать или снизить затраты, связанные с предимплантационным генетическим тестированием на анеуплоидию. Кроме того, система покадровой съемки позволила уточнить истинную распространенность других дисморфизмов. Гипотетически включение морфологических признаков в модель может действовать синергично, улучшая ее способность различать статус плоидности.

Цель: Целью этого систематического обзора и метаанализа было изучить связь между статусом плоидности и морфокинетическими или морфологическими признаками, обычно оцениваемыми при системе покадровой съемки. Это позволит определить осуществимость модели прогнозирования эуплоидии и обобщить наиболее полезные прогностические маркеры для включения в разработку модели.

Методы: Были выполнены пять отдельных поисков в базах данных Medline, Embase, PubMed и Cinahl с момента их создания по 1 июля 2021 года. Среди поисковых терминов и их вариантов были, в частности, PGT-A, плоидность, морфокинетика и time-lapse; последние последовательно заменяли на следующие морфологические параметры: фрагментация, мультиюдерность, аномальное дробление и сокращение. Поиск ограничивали исследованиями у людей.

Результаты: В целом включено 58 исследований, охвативших более 40 000 эмбрионов. Во всех исследованиях, кроме одного, как минимум в одной области по инструменту оценки качества прогностических исследований выявлялся умеренный риск систематической ошибки. Десять морфокинетических показателей были значимо замедлены у анеуплоидных эмбрионов. При исключении исследований с менее надежными генетическими технологиями наиболее выраженными были следующие показатели: время до 8 клеток (t8, 1,13 ч; 95% ДИ 0,21–2,05; 3 исследования; n = 742; I2 = 0%), t9 (2,27 ч; 95% ДИ 0,5–4,03; 2 исследования; n = 671; I2 = 33%), время формирования полной бластоцисты (tB, 1,99 ч; 95% ДИ 0,15–3,81; 4 исследования; n = 1640; I2 = 76%) и время до расширенной бластоцисты (tEB, 2,35 ч; 95% ДИ 0,06–4,63; 4 исследования; n = 1640; I2 = 83%). Потенциальный прогностический интерес представляли также степень фрагментации, сохраняющаяся до стадии 4 клеток мультиюдерность и частота сокращений эмбриона. Обратное дробление в этом метаанализе было связано с эуплоидией; однако авторы указывают, что, вероятно, это ложноположительный результат, требующий дальнейшего изучения. Связи с прямым неравномерным дроблением у эмбриона, который достиг стадии бластоцисты, а также с мультиюдерностью, оцененной на 2-е сутки или на стадии 2 клеток, не выявлено. Однако из-за неоднородности результатов и низкого качества доказательств связи между этими морфологическими компонентами необходимо изучать дальше, прежде чем можно будет сделать надежные выводы.

Выводы: Этот первый систематический обзор и метаанализ морфологических и морфокинетических ассоциаций со статусом плоидности показывает, что наиболее полезные морфокинетические показатели для включения в будущие модели — t8, t9 и tEB. Между анеуплоидными и эуплоидными эмбрионами имеется значительная вариабельность, что делает их надежную классификацию невозможной; однако возможно предварительное ранжирование эмбрионов для биопсии. Кроме того, эти результаты поддерживают механизм, объясняющий прогностическую ценность алгоритмов для живорождения, указывая на то, что анеуплоидия вызывает задержку цитокинеза. Мы отмечаем выраженную неоднородность результатов, связанную с местными условиями и различиями в популяциях пациентов, и призываем к созданию и валидации будущих моделей в собственных центрах. При успехе такая модель стала бы значимым прорывом там, где доступ к ПГТ-А для пары нецелесообразен.