Новая прогностическая сигнатура генов, связанных с купроптозом, и валидация дифференциальной экспрессии при светлоклеточном почечно-клеточном раке

Светлоклеточный почечно-клеточный рак (ccRCC) — наиболее распространённый подтип почечно-клеточного рака, для которого характерна метаболическая перестройка. Купроптоз — новая форма клеточной смерти, тесно связанная с митохондриальным метаболизмом и опосредованная липоилированием белков. Однако клиническое значение генов, связанных с купроптозом (CRG), при ccRCC в значительной степени остаётся неясным. В настоящем исследовании систематически оценены генетические изменения генов, связанных с купроптозом, при ccRCC. Установлено, что экспрессия CDKN2A, DLAT, DLD, FDX1, GLS, PDHA1 и PDHB различалась в тканях ccRCC и нормальных тканях (|log2(кратность изменения)| > 2/3; p < 0,05). С использованием итеративного метода скрининга с гарантированной независимостью (SIS) отдельно построены прогностические сигнатуры генов, связанных с купроптозом, для прогнозирования общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS) у пациентов с ccRCC. Площадь под ROC-кривой (AUC) для прогностической оценки 5-летней OS и PFS составила соответственно 0,658 и 0,682. В анализе общей выживаемости по методу Каплана—Майера более высокий балл риска по сигнатуре генов, связанных с купроптозом, был достоверно связан с худшей общей выживаемостью (HR = 2,72; 95% ДИ 2,01–3,68; p по лог-ранговому критерию = 1,76 × 10⁻⁷). У пациентов с более высоким риском выживаемость без прогрессирования была достоверно короче (HR = 2,83; 95% ДИ 2,08–3,85; p по лог-ранговому критерию = 3,66 × 10⁻⁷). Для метаанализа были отобраны два независимых набора данных валидации: GSE40435 (N = 101) и GSE53757 (N = 72). Он показал, что экспрессия CDKN2A в тканях ccRCC была достоверно выше (log2(кратность изменения) = 1,46; 95% ДИ 1,75–2,35), тогда как экспрессия DLAT (log2(кратность изменения) = −0,54; 95% ДИ −0,93–−0,15) и FDX1 (log2(кратность изменения) = −1,01; 95% ДИ −1,61–−0,42) была ниже. Экспрессия CDKN2A и FDX1 при ccRCC также достоверно ассоциировалась с уровнем иммунной инфильтрации и экспрессией белка программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) (CDKN2A: r = 0,24; p = 2,14 × 10⁻⁸; FDX1: r = −0,17; p = 1,37 × 10⁻⁴). Таким образом, сигнатура генов, связанных с купроптозом, может служить потенциальным прогностическим маркером у пациентов с ccRCC и открывает новые перспективы для лечения этого заболевания.