Связь пренатального воздействия противосудорожных препаратов с риском аутизма и интеллектуальной недостаточности

Важность: Женщинам с эпилепсией нередко требуется прием противосудорожных препаратов для профилактики приступов во время беременности. Риск нарушений нейроразвития после пренатального воздействия противосудорожных препаратов остается неясным.

Цель: Определить, повышен ли риск нарушений нейроразвития у детей, пренатально подвергшихся воздействию противосудорожных препаратов в монотерапии и дуотерапии.

Дизайн, условия и участники: Нордическое регистровое исследование противоэпилептических препаратов при беременности (SCAN-AED) — популяционное когортное исследование с использованием данных медицинских и социальных регистров Дании, Финляндии, Исландии, Норвегии и Швеции (1996-2017; анализ выполнен в феврале 2022 года). Из 4 702 774 живорожденных детей с доступными данными о матери и ребенке, а также сведениями о рецептах матери в исследование включили 4 494 926 участников. Дети из многоплодной беременности, с хромосомными нарушениями или неуточненной длительностью беременности были исключены (n = 207 848).

Воздействие: Пренатальное воздействие противосудорожных препаратов, определяемое по отпуску препаратов по материнским рецептам в период от последней менструации до родов.

Основные исходы и методы оценки: Рассчитывали кумулятивную частоту к 8-летнему возрасту у подвергшихся и не подвергшихся воздействию детей. С помощью регрессии Кокса с поправкой на потенциальные смешивающие факторы получали скорректированные отношения рисков (aHR) с 95% ДИ для расстройства аутистического спектра (РАС), интеллектуальной недостаточности (ИН) или любого нарушения нейроразвития (РАС и/или ИН).

Результаты: В исследование включили 4 494 926 детей; 2 306 993 (51,3%) были мальчиками, медиана (МПК) возраста к окончанию наблюдения составила 8 (4,0-12,1) года. Среди 21 634 не подвергшихся воздействию детей матерей с эпилепсией к 8 годам РАС диагностировали у 1,5%, а ИН — у 0,8% (числители недоступны из-за правил защиты персональных данных в Дании). Среди детей того же возраста, рожденных от матерей с эпилепсией и подвергшихся воздействию топирамата и вальпроата в монотерапии, РАС выявили у 4,3% и 2,7% соответственно, а ИН — у 3,1% и 2,4%. aHR для РАС и ИН после воздействия топирамата составили 2,8 (95% ДИ, 1,4-5,7) и 3,5 (95% ДИ, 1,4-8,6), после воздействия вальпроата — 2,4 (95% ДИ, 1,7-3,3) и 2,5 (95% ДИ, 1,7-3,7). При более высоких дозах противосудорожных препаратов aHR были выше по сравнению с детьми из общей популяции. Дуотерапия леветирацетама с карбамазепином и ламотриджина с топираматом была связана с повышенным риском нарушений нейроразвития у детей женщин с эпилепсией: леветирацетам с карбамазепином — кумулятивная частота к 8 годам 5,7%; aHR 3,5; 95% ДИ, 1,5-8,2; ламотриджин с топираматом — кумулятивная частота к 8 годам 7,5%; aHR 2,4; 95% ДИ, 1,1-4,9. Повышения риска не наблюдали при сочетании леветирацетама с ламотриджином (кумулятивная частота к 8 годам 1,6%; aHR 0,9; 95% ДИ, 0,3-2,5). Устойчивого повышения риска нарушений нейроразвития после пренатального воздействия ламотриджина, леветирацетама, карбамазепина, окскарбазепина, габапентина, прегабалина, клоназепама или фенобарбитала в монотерапии не выявлено.

Выводы и значимость: В этом когортном исследовании пренатальное воздействие топирамата, вальпроата и ряда схем дуотерапии было связано с повышенным риском нарушений нейроразвития.