Соответствие паттернов окисления 8-оксогуанина перекисью водорода двум мутационным сигнатурам опухолей верхних отделов желудочно-кишечного тракта

Окислительное повреждение ДНК связывают с воспалением, раком и старением. В этой работе мы картировали два типа окислительных повреждений ДНК с разрешением до отдельного нуклеотида: окисленные гуанины, образующиеся под действием перекиси водорода, и окисленные тимиды, образующиеся под действием перманганата калия. Образование 8-оксогуанина строго зависело от контекста последовательности G/C; выраженный пик наблюдался в сайтах начала транскрипции (TSS). Мы определили тринуклеотидный паттерн окисления гуанина. Он в значительной степени сходен с ассоциированными с раком сигнатурами замен одного нуклеотида SBS18 и SBS36. Сигнатура SBS36 обнаруживается при колоректальном раке с мутациями в гене MUTYH, кодирующем фермент репарации, действующий на неспаренные основания с 8-оксогуанином. Сигнатура SBS18 часто встречается при опухолях верхних отделов желудочно-кишечного тракта, связанных с воспалением, в том числе при аденокарциномах пищевода и желудка. Окисленные тимиды, образующиеся под действием перманганата, имеют иной динуклеотидный контекст — 5′T-A/C — и реже встречаются в сайтах начала транскрипции. Полученные данные позволяют предположить, что сигнатуры мутаций SBS18 и SBS36 возникают под действием активных форм кислорода.