Нежелательные сердечно-сосудистые события и смертность у мужчин во время терапии тестостероном: метаанализ индивидуальных данных пациентов и агрегированных данных

Введение: Тестостерон — стандартная терапия мужского гипогонадизма, однако его сердечно-сосудистая безопасность остаётся неопределённой из-за противоречивых результатов исследований. Целью было сформировать наиболее обширный доступный массив индивидуальных данных участников исследований тестостерона, проанализировать подтипы всех сердечно-сосудистых событий, зарегистрированных во время лечения, и оценить влияние включения данных исследований, не предоставивших индивидуальные данные.

Методы: Мы провели систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований с включением индивидуальных данных участников. Поиск литературы с 1992 года проводили в базах MEDLINE, MEDLINE In-Process & Other Non-Indexed Citations, MEDLINE Epub Ahead of Print, Embase, Science Citation Index, Cochrane Controlled Trials Register, Cochrane Database of Systematic Reviews и Database of Abstracts of Review of Effects; дата поиска — 27 августа 2018 года. Критерии включения были следующими: (1) мужчины в возрасте 18 лет и старше с концентрацией тестостерона при скрининге не более 12 нмоль/л (350 нг/дл); (2) лечение любой формой тестостерона, при любой частоте и пути введения, продолжительностью не менее 3 месяцев; (3) контрольная группа, получавшая плацебо; (4) оценка заранее определённых первичных или вторичных исходов. Сведения о дизайне исследований, вмешательствах, участниках и оцениваемых исходах извлекали из опубликованных статей; у исследователей всех выявленных исследований запрашивали обезличенные индивидуальные данные участников. Первичными исходами были смертность, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события, произошедшие в любое время наблюдения. Риск систематической ошибки оценивали с помощью инструмента Cochrane Risk of Bias. Проводили одноэтапный метаанализ индивидуальных данных и двухэтапный метаанализ, объединявший индивидуальные данные с данными исследований, их не предоставивших. Исследование зарегистрировано в PROSPERO (CRD42018111005).

Результаты: В ходе поиска в базах данных выявлено 9871 библиографическое описание; после исключения дубликатов и нерелевантных публикаций для полнотекстовой оценки отобрано 225 отчётов об исследованиях. Впоследствии 116 исследований исключили из-за несоответствия критериям включения в отношении дизайна и характеристик вмешательства. Для включения признаны пригодными 35 основных исследований, результаты которых были опубликованы в 109 рецензируемых публикациях; в них участвовал 5601 человек, средний возраст — 65 лет (SD 11). Из этих исследований 17 (49%) предоставили индивидуальные данные (3431 участник, средняя продолжительность лечения 9,5 месяца) из девяти стран, а 18 исследований индивидуальные данные не предоставили. В большинстве исследований с индивидуальными данными риск систематической ошибки был низким (71%). В группе тестостерона умерло меньше участников — 6 (0,4%) из 1621, чем в группе плацебо — 12 (0,8%) из 1537, однако статистически значимых различий между группами не было (отношение шансов [ОШ] 0,46; 95% ДИ 0,17–1,24; p=0,13). Риск сердечно-сосудистых событий был сходным при лечении тестостероном — 120 (7,5%) из 1601 — и плацебо — 110 (7,2%) из 1519; ОШ 1,07; 95% ДИ 0,81–1,42; p=0,62. Наиболее часто регистрировали аритмию (52 из 166 и 47 из 176), ишемическую болезнь сердца (33 из 166 и 33 из 176), сердечную недостаточность (22 из 166 и 28 из 176) и инфаркт миокарда (10 из 166 и 16 из 176). В целом возраст пациентов (взаимодействие 0,97; 99% ДИ 0,92–1,03; p=0,17), исходная концентрация тестостерона (взаимодействие 0,97; 0,82–1,15; p=0,69) и статус курения (взаимодействие 1,68; 0,41–6,88; p=0,35) не были связаны с сердечно-сосудистым риском; статус диабета также не продемонстрировал однозначной связи (взаимодействие 2,08; 0,89–4,82; p=0,025).

Выводы: Мы не обнаружили данных о повышении краткосрочного или среднесрочного сердечно-сосудистого риска при терапии тестостероном у мужчин с гипогонадизмом, однако данных для оценки её долгосрочной безопасности недостаточно. Для полноценной оценки безопасности тестостерона необходимы долгосрочные исследования.

Финансирование: Программа оценки медицинских технологий Национального института медицинских исследований.