Клиническая и генетическая характеристика заболевания, связанного с CACNA1A

Патогенные варианты гена CACNA1A ассоциированы с эпизодической атаксией 2-го типа, семейной гемиплегической мигренью и спиноцеребеллярной атаксией 6-го типа. По мере расширения применения клинического генетического тестирования спектр ассоциированных состояний пополнился задержкой развития, эпилепсией, пароксизмальной дистонией и нейропсихиатрическими расстройствами. Мы сообщаем о 47 пациентах с 33 уникальными вероятно патогенными или патогенными вариантами CACNA1A. Для прогнозирования влияния генетических вариантов с утратой функции (LoF) или усилением функции (GoF) применяли метод машинного обучения funNCion; для анализа корреляций между генотипом и фенотипом разработали эвристическую шкалу тяжести. Наиболее часто встречались задержка развития или интеллектуальная недостаточность (96%), гемиплегическая мигрень (36%), эпизодическая атаксия 2-го типа (32%), эпилепсия (55%), расстройство аутистического спектра (23%) и пароксизмальный тонический взгляд вверх (36%). Показатель тяжести был значимо выше при вариантах с прогнозируемым усилением функции, вариантах в спиралях S5/S6 и рецидивирующем варианте p.Val1392Met. Судороги и эпилептический статус коррелировали с усилением функции и чаще встречались у пациентов с вариантом p.Val1392Met. Наши результаты демонстрируют широкий диапазон тяжести заболевания, связанного с CACNA1A, и позволяют предположить, что выраженная клиническая гетерогенность обусловлена разнообразием молекулярных фенотипов. Более глубокое понимание естественного течения заболевания и корреляций между генотипом и фенотипом поможет оценивать прогноз и подготовиться к будущим клиническим исследованиям.