LY3437943 — новый тройной агонист рецепторов ГИП, ГПП-1 и глюкагона у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 1b с многократным повышением дозы

Введение: Применение агонистов нескольких рецепторов для лечения гипергликемии и ожирения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа может улучшить краткосрочные и долгосрочные исходы. LY3437943 — пептид, активирующий рецепторы глюкагона, глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Препарат разрабатывается для лечения сахарного диабета 2-го типа, ожирения и связанных с ним сопутствующих заболеваний. В 12-недельном исследовании мы оценивали безопасность, фармакокинетику и фармакодинамику многократного еженедельного введения LY3437943 пациентам с сахарным диабетом 2-го типа.

Методы: В это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 1b с повышением дозы, предназначенное для подтверждения концепции, включали взрослых пациентов в возрасте 20–70 лет с сахарным диабетом 2-го типа длительностью не менее 3 месяцев, уровнем гликированного гемоглобина HbA1c 7,0–10,5%, индексом массы тела 23–50 кг/м² и стабильной массой тела (изменение менее 5% за предыдущие 3 месяца). Набор проводился в четырёх центрах США. С помощью интерактивной веб-системы распределения участников рандомизировали для подкожного введения LY3437943 один раз в неделю, плацебо или дулаглутида в дозе 1,5 мг в течение 12 недель. Исследовали пять когорт с последовательным повышением дозы. В каждой когорте не менее девяти участников получали LY3437943, трое — плацебо и один — дулаглутид в дозе 1,5 мг. В двух когортах с наибольшими дозами их достигали путём постепенного повышения дозы. Первичной целью была оценка безопасности и переносимости LY3437943; фармакодинамику и фармакокинетику оценивали как вторичные показатели. Безопасность анализировали у всех участников, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата; фармакодинамику и фармакокинетику — у всех получивших хотя бы одну дозу и имевших данные, пригодные для оценки. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT04143802).

Результаты: С 18 декабря 2019 года по 28 декабря 2020 года прошли скрининг 210 человек; 72 участника были включены в исследование, получили хотя бы одну дозу препарата и вошли в анализ безопасности. Плацебо получали 15 участников, дулаглутид в дозе 1,5 мг — пять; LY3437943 в дозах 0,5 мг, 1,5 мг и 3 мг получали соответственно девять, девять и 11 участников, а в режимах 3/6 мг и 3/6/9/12 мг — 11 и 12 участников. 29 участников досрочно прекратили участие в исследовании. Нежелательные явления, возникшие во время лечения, зарегистрированы у 33 (63%) участников, получавших LY3437943, у трёх (60%) получавших дулаглутид в дозе 1,5 мг и у восьми (54%) получавших плацебо. Чаще всего отмечались нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Фармакокинетика LY3437943 была пропорциональна дозе; период полувыведения составлял около 6 дней. К 12-й неделе средняя суточная концентрация глюкозы в плазме с поправкой на плацебо статистически значимо снизилась относительно исходного уровня в трёх группах с наибольшими дозами LY3437943: разность средних, рассчитанных методом наименьших квадратов, составила −2,8 ммоль/л (90% ДИ от −4,63 до −0,94) для дозы 3 мг, −3,1 ммоль/л (от −4,91 до −1,22) для режима 3/6 мг и −2,9 ммоль/л (от −4,70 до −1,01) для режима 3/6/9/12 мг. Уровень HbA1c с поправкой на плацебо также статистически значимо снизился в этих трёх группах: на 1,4 процентного пункта (90% ДИ от −2,17 до −0,56) при дозе 3 мг, на 1,6 процентного пункта (от −2,37 до −0,75) при режиме 3/6 мг и на 1,2 процентного пункта (от −2,05 до −0,45) при режиме 3/6/9/12 мг. Снижение массы тела с поправкой на плацебо, по-видимому, зависело от дозы и достигало 8,96 кг (90% ДИ от −11,16 до −6,75) в группе с режимом 3/6/9/12 мг.

Выводы: В этом исследовании ранней фазы профиль безопасности LY3437943 был приемлемым, а фармакокинетические характеристики указывают на возможность введения препарата один раз в неделю. Эти данные, наряду с выраженным снижением концентрации глюкозы и массы тела, служат основанием для дальнейшей разработки препарата в исследовании фазы 2.

Финансирование: Eli Lilly and Company.