Глицил-L-гистидил-L-лизин-Cu2+ устраняет вызванную курением дисфункцию скелетных мышц через путь, зависимый от сиртуина 1

Введение: Дисфункция скелетных мышц — важное сопутствующее состояние у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), значительно связанное с повышением смертности. Показано, что окислительный стресс является одним из ключевых факторов развития дисфункции скелетных мышц при ХОБЛ. Глицил-L-гистидил-L-лизин (GHK) — активный трипептид, являющийся нормальным компонентом плазмы, слюны и мочи человека; он способствует регенерации тканей, обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Целью исследования было определить, участвует ли GHK в развитии дисфункции скелетных мышц при ХОБЛ.

Методы: Концентрацию GHK в плазме пациентов с ХОБЛ (n = 9) и здоровых лиц соответствующего возраста (n = 11) определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в обращённо-фазовом режиме. Комплекс GHK с медью (GHK-Cu) использовали в экспериментах in vitro на миотрубках C2C12 и in vivo на мышиной модели воздействия сигаретного дыма для изучения роли GHK в развитии вызванной курением дисфункции скелетных мышц.

Результаты: По сравнению со здоровыми лицами контрольной группы концентрация GHK в плазме была ниже у пациентов с ХОБЛ (70,27 ± 38,87 нг/мл против 133,0 ± 54,54 нг/мл; P = 0,009). У пациентов с ХОБЛ концентрация GHK в плазме коррелировала с площадью грудной мышцы (R = 0,684; P = 0,042), уровнем провоспалительного фактора TNF-α (R = −0,696; P = 0,037) и уровнем антиоксидантного фактора SOD2 (R = 0,721; P = 0,029). GHK-Cu устранял вызванную экстрактом сигаретного дыма дисфункцию скелетных мышц в миотрубках C2C12, что проявлялось повышением экспрессии тяжёлой цепи миозина, снижением экспрессии MuRF1 и atrogin-1, увеличением содержания митохондрий и повышением устойчивости к окислительному стрессу. У мышей C57BL/6 с вызванной сигаретным дымом дисфункцией мышц лечение GHK-Cu в дозах 0,2 и 2 мг/кг уменьшало вызванную сигаретным дымом потерю мышечной массы (масса скелетных мышц: 1,19 ± 0,09% против 1,29 ± 0,06% и 1,40 ± 0,05%; P < 0,05), увеличивало площадь поперечного сечения мышечных волокон (1055 ± 552,4 мкм² против 1797 ± 620,9 мкм² и 2252 ± 534,0 мкм²; P < 0,001), а также устраняло мышечную слабость, о чём свидетельствовало увеличение силы хвата (175,5 ± 36,15 г против 257,6 ± 37,98 г и 339,1 ± 72,22 г; P < 0,01). Согласно предложенному механизму, GHK-Cu непосредственно связывается с SIRT1 и активирует его (энергия связывания −6,1 ккал/моль). За счёт активации SIRT1 и деацетилирования GHK-Cu подавляет транскрипционную активность FoxO3a, уменьшая деградацию белка; деацетилирует Nrf2, способствуя снижению окислительного стресса за счёт образования антиоксидантных ферментов; и повышает экспрессию PGC-1α, улучшая функцию митохондрий. В конечном итоге GHK-Cu защищал мышей от вызванной сигаретным дымом дисфункции скелетных мышц через механизм, зависимый от SIRT1.

Выводы: У пациентов с ХОБЛ концентрация глицил-L-гистидил-L-лизина в плазме была значительно снижена и достоверно коррелировала с массой скелетных мышц. Экзогенное введение глицил-L-гистидил-L-лизина-Cu2+ защищало от вызванной курением дисфункции скелетных мышц через механизм, зависимый от сиртуина 1.