Клональный гемопоэз с мутациями TP53 повышает риск впервые возникшего атеросклеротического заболевания

Соматические мутации в клетках крови, свидетельствующие о клональном гемопоэзе неопределённого потенциала (CHIP), связаны с повышенным риском гематологических злокачественных новообразований, ишемической болезни сердца и смертности от всех причин. В настоящем исследовании мы изучили связь между наличием CHIP и впервые возникшим заболеванием периферических артерий (ЗПА) и атеросклеротическим поражением сосудов, используя данные полногеномного секвенирования экзома и клиническую информацию из UK Biobank и Mass General Brigham Biobank. CHIP был связан с впервые возникшим ЗПА и атеросклеротическим заболеванием в нескольких сосудистых бассейнах; повышенный риск у носителей CHIP определялся мутациями в генах репарации повреждений ДНК (DDR), таких как TP53 и PPM1D. Чтобы смоделировать влияние CHIP, обусловленного нарушением репарации повреждений ДНК, на атеросклероз, мы применили метод конкурентной трансплантации костного мозга и получили предрасположенных к атеросклерозу химерных мышей Ldlr−/−, у которых 20% кроветворных клеток не экспрессировали p53. Через 13 недель после трансплантации у химерных мышей отмечались увеличение размера аортальных бляшек и накопление макрофагов внутри бляшек, обусловленные усиленной пролиферацией макрофагов бляшки с дефицитом p53. Таким образом, полученные данные указывают, что CHIP является универсальным фактором атеросклероза во всей артериальной системе, а не только в коронарных артериях, и подтверждают на генетическом и экспериментальном уровнях прямой причинный вклад CHIP с мутациями TP53 в развитие атеросклероза.