Стратегии системной терапии первой линии у пациентов с исходно нерезектабельными метастазами колоректального рака в печени (CAIRO5): открытое многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3 Нидерландской группы по изучению колоректального рака

Введение: У пациентов с исходно нерезектабельными метастазами колоректального рака в печени после уменьшения опухолевой массы под влиянием индукционной системной терапии может появиться возможность проведения локального лечения с целью излечения. Целью исследования было сравнить наиболее активные на данный момент схемы индукционной терапии.

Методы: В этом открытом многоцентровом рандомизированном исследовании фазы 3 (CAIRO5) участвовали пациенты в возрасте 18 лет и старше с гистологически подтверждённым колоректальным раком, известным статусом мутаций RAS/BRAF, функциональным статусом по шкале ВОЗ 0–1 и исходно нерезектабельными метастазами колоректального рака в печени. Набор проводили в 46 нидерландских и одном бельгийском медицинском центре вторичного и третичного уровня. Резектабельность или нерезектабельность метастазов колоректального рака в печени оценивала централизованная экспертная комиссия, состоявшая из хирургов-гепатологов и радиологов, исходно и затем каждые 2 месяца по заранее определённым критериям. Рандомизацию проводили централизованно методом минимизации с использованием скрытого распределения через веб-систему. Пациентов с правосторонней локализацией первичной опухоли или опухолями с мутациями RAS либо BRAF рандомизировали в соотношении 1:1 в группу FOLFOX или FOLFIRI в сочетании с бевацизумабом (группа A) либо в группу FOLFOXIRI в сочетании с бевацизумабом (группа B). Пациентов с левосторонней локализацией первичной опухоли и опухолями без мутаций RAS и BRAF рандомизировали в соотношении 1:1 в группу FOLFOX или FOLFIRI в сочетании с бевацизумабом (группа C) либо в группу FOLFOX или FOLFIRI в сочетании с панитумумабом (группа D). Лечение проводили каждые 14 дней, всего до 12 циклов. Стратификацию выполняли по резектабельности метастазов колоректального рака в печени, концентрации лактатдегидрогеназы в сыворотке, выбору иринотекана или оксалиплатина и статусу мутации BRAF (для групп A и B). Бевацизумаб вводили внутривенно в дозе 5 мг/кг, панитумумаб — внутривенно в дозе 6 мг/кг. Схема FOLFIRI включала внутривенную инфузию иринотекана в дозе 180 мг/м² с фолиновой кислотой в дозе 400 мг/м², затем болюсное внутривенное введение фторурацила в дозе 400 мг/м² и его непрерывную инфузию в дозе 2400 мг/м². Схема FOLFOX включала внутривенное введение оксалиплатина в дозе 85 мг/м² в сочетании с фолиновой кислотой и фторурацилом по той же схеме, что и при FOLFIRI. Схема FOLFOXIRI включала иринотекан в дозе 165 мг/м², затем внутривенную инфузию оксалиплатина в дозе 85 мг/м² с фолиновой кислотой в дозе 400 мг/м² и непрерывную инфузию фторурацила в дозе 3200 мг/м². Пациенты и исследователи знали о распределении по группам лечения. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования; анализ проводили в модифицированной популяции для оценки по принципу «намерение лечить», исключив пациентов, отозвавших согласие до начала исследуемого лечения, а также нарушивших основные критерии включения (отсутствие метастатического колоректального рака или ранее выполненная операция на печени по поводу метастазов колоректального рака). Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov, NCT02162563; набор пациентов завершён.

Результаты: С 13 ноября 2014 года по 31 января 2022 года были рандомизированы 530 пациентов: 327 (62%) мужчин и 203 (38%) женщины; медиана возраста составила 62 года (межквартильный интервал 54–69). В группу A вошли 148 (28%) пациентов, в группу B — 146 (28%), в группу C — 118 (22%), в группу D — 118 (22%). Набор в группы C и D был досрочно прекращён из-за бесперспективности продолжения. В модифицированную популяцию для анализа по принципу «намерение лечить» вошёл 521 пациент: 147 в группе A, 144 в группе B, 114 в группе C и 116 в группе D. На момент анализа медиана длительности наблюдения составила 51,1 месяца (95% ДИ 47,7–53,1) в группах A и B и 49,9 месяца (44,5–52,5) в группах C и D. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,0 месяца (95% ДИ 7,7–10,5) в группе A и 10,6 месяца (9,9–12,1) в группе B; стратифицированное отношение рисков — 0,76 (95% ДИ 0,60–0,98; p=0,032). В группах C и D этот показатель составил соответственно 10,8 месяца (95% ДИ 9,9–12,6) и 10,4 месяца (9,8–13,0); стратифицированное отношение рисков — 1,11 (95% ДИ 0,84–1,48; p=0,46). Наиболее частыми нежелательными явлениями 3–4-й степени в группах A и B были нейтропения (19 [13%] пациентов в группе A против 57 [40%] в группе B; p<0,0001), артериальная гипертензия (21 [14%] против 20 [14%]; p=1,00) и диарея (5 [3%] против 28 [19%]; p<0,0001). В группах C и D наиболее частыми явлениями были нейтропения (29 [25%] против 24 [21%]; p=0,44), кожная токсичность (1 [1%] против 29 [25%]; p<0,0001), артериальная гипертензия (20 [18%] против 8 [7%]; p=0,016) и диарея (5 [4%] против 18 [16%]; p=0,0072). Серьёзные нежелательные явления возникли у 46 (31%) пациентов в группе A, 75 (52%) в группе B, 41 (36%) в группе C и 49 (42%) в группе D. В группе B зарегистрировано 7 летальных исходов, связанных с лечением: два вследствие полиорганной недостаточности и по одному вследствие сепсиса, пневмонии, тромбоза воротной вены, септического шока и печёночной недостаточности, а также внезапной смерти. В группе C зарегистрирован один летальный исход вследствие полиорганной недостаточности, в группе D — три: вследствие остановки сердца, тромбоэмболии лёгочной артерии и абдоминального сепсиса.

Выводы: У пациентов с исходно нерезектабельными метастазами колоректального рака в печени схема FOLFOXIRI с бевацизумабом была предпочтительной при правосторонней локализации первичной опухоли или наличии мутации RAS либо BRAF. У пациентов с левосторонней локализацией первичной опухоли без мутаций RAS и BRAF добавление панитумумаба к FOLFOX или FOLFIRI не давало клинических преимуществ по сравнению с бевацизумабом, но сопровождалось большей токсичностью.

Финансирование: Roche и Amgen.