Ретатрутид — агонист рецепторов ГИП, ГПП-1 и глюкагона — у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: рандомизированное двойное слепое исследование фазы 2 с плацебо и активным препаратом сравнения, параллельными группами, проведённое в США

Введение: Согласно действующим согласительным рекомендациям по лечению сахарного диабета 2 типа, контроль массы тела столь же важен, как и достижение целевых показателей гликемии. Ретатрутид — единый пептид с агонистической активностью в отношении рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), ГПП-1 и глюкагона — в исследовании фазы 1 продемонстрировал клинически значимое снижение уровня глюкозы и массы тела. Целью исследования была оценка эффективности и безопасности ретатрутида в различных дозах у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Методы: В этом рандомизированном двойном слепом исследовании фазы 2 с двойным имитационным контролем, плацебо и активным препаратом сравнения, а также параллельными группами участников набирали в 42 исследовательских и медицинских центрах США. К участию допускали взрослых в возрасте 18–75 лет с сахарным диабетом 2 типа, уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) 7,0–10,5% (53,0–91,3 ммоль/моль) и индексом массы тела 25–50 кг/м². До визита скрининга участники в течение не менее 3 месяцев соблюдали только диету и выполняли физические упражнения либо получали стабильную дозу метформина (≥1000 мг 1 раз в сутки). Участников рандомизировали в соотношении 2:2:2:1:1:1:1:2 с помощью интерактивной системы web-ответов; рандомизация была стратифицирована по исходным значениям HbA1c и индекса массы тела. Участники получали подкожные инъекции 1 раз в неделю: плацебо, дулаглутид 1,5 мг или ретатрутид в поддерживающих дозах 0,5, 4 мг (начальная доза 2 мг), 4 мг (без повышения дозы), 8 мг (начальная доза 2 мг), 8 мг (начальная доза 4 мг) либо 12 мг (начальная доза 2 мг). Участники, сотрудники исследовательских центров и исследователи не знали о распределении лечения до окончания исследования. Первичной конечной точкой было изменение HbA1c от исходного уровня к 24-й неделе; вторичными конечными точками были изменения HbA1c и массы тела к 36-й неделе. Эффективность оценивали у всех рандомизированных участников, за исключением ошибочно включённых в исследование, а безопасность — у всех участников, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov, NCT04867785.

Результаты: В период с 13 мая 2021 года по 13 июня 2022 года были рандомизированы 281 участник, включённый в анализ безопасности: средний возраст составил 56,2 года (стандартное отклонение 9,7), средняя продолжительность диабета — 8,1 года (7,0), 156 (56%) участников были женщинами, 235 (84%) — представителями европеоидной расы. В группу плацебо вошли 45 участников, в группу дулаглутида 1,5 мг — 46, в группу ретатрутида 0,5 мг — 47, в группу 4 мг с повышением дозы — 23, в группу 4 мг без повышения дозы — 24, в группу 8 мг с медленным повышением дозы — 26, в группу 8 мг с быстрым повышением дозы — 24, в группу 12 мг с повышением дозы — 46 участников. В анализ эффективности включили 275 участников; трое участников были ошибочно включены в исследование в группах ретатрутида 0,5 мг, 4 мг с повышением дозы и 8 мг с медленным повышением дозы, ещё трое — в группе 12 мг с повышением дозы. Исследование завершили 237 (84%) участников, полный курс лечения — 222 (79%).

К 24-й неделе скорректированное среднее изменение HbA1c относительно исходного уровня в группах ретатрутида составило −0,43% (стандартная ошибка 0,20; −4,68 ммоль/моль [2,15]) для дозы 0,5 мг, −1,39% (0,14; −15,24 ммоль/моль [1,56]) для дозы 4 мг с повышением дозы, −1,30% (0,22; −14,20 ммоль/моль [2,44]) для дозы 4 мг без повышения дозы, −1,99% (0,15; −21,78 ммоль/моль [1,60]) для дозы 8 мг с медленным повышением дозы, −1,88% (0,21; −20,52 ммоль/моль [2,34]) для дозы 8 мг с быстрым повышением дозы и −2,02% (0,11; −22,07 ммоль/моль [1,21]) для дозы 12 мг; в группе плацебо этот показатель составил −0,01% (0,21; −0,12 ммоль/моль [2,27]), а в группе дулаглутида 1,5 мг — −1,41% (0,12; −15,40 ммоль/моль [1,29]). Снижение HbA1c на фоне ретатрутида было значимо более выраженным, чем на фоне плацебо, при всех дозах, кроме 0,5 мг (p<0,0001), а в группе 8 мг с медленным повышением дозы (p=0,0019) и группе 12 мг с повышением дозы (p=0,0002) — более выраженным, чем при применении дулаглутида 1,5 мг. На 36-й неделе результаты были аналогичными.

К 36-й неделе масса тела снизилась пропорционально дозе ретатрутида на 3,19% (стандартная ошибка 0,61) в группе 0,5 мг, на 7,92% (1,28) в группе 4 мг с повышением дозы, на 10,37% (1,56) в группе 4 мг без повышения дозы, на 16,81% (1,59) в группе 8 мг с медленным повышением дозы, на 16,34% (1,65) в группе 8 мг с быстрым повышением дозы и на 16,94% (1,30) в группе 12 мг с повышением дозы; в группах плацебо и дулаглутида 1,5 мг снижение составило соответственно 3,00% (0,86) и 2,02% (0,72). При применении ретатрутида в дозах 4 мг и выше снижение массы тела было значимо более выраженным, чем при использовании плацебо (p=0,0017 для группы 4 мг с повышением дозы и p<0,0001 для остальных групп) и дулаглутида 1,5 мг (p<0,0001 для всех сравнений).

Лёгкие и умеренные нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, диарею, рвоту и запор, зарегистрировали у 67 (35%) из 190 участников в группах ретатрутида — от 6 (13%) из 47 в группе 0,5 мг до 12 (50%) из 24 в группе 8 мг с быстрым повышением дозы, — у 6 (13%) из 45 участников в группе плацебо и у 16 (35%) из 46 участников в группе дулаглутида 1,5 мг. Тяжёлой гипогликемии и летальных исходов в ходе исследования не зарегистрировали.

Выводы: У пациентов с сахарным диабетом 2 типа ретатрутид обеспечивал клинически значимое улучшение контроля гликемии и выраженное снижение массы тела; профиль безопасности соответствовал профилю агонистов рецепторов ГПП-1 и двойных агонистов рецепторов ГИП и ГПП-1. Эти данные исследования фазы 2 также использовали для выбора доз в программе исследований фазы 3.

Финансирование: Eli Lilly and Company.