Донанемаб при ранней симптоматической болезни Альцгеймера: рандомизированное клиническое исследование TRAILBLAZER-ALZ 2

Значимость: Эффективных методов лечения болезни Альцгеймера немного.

Цель: Оценить эффективность и нежелательные явления донанемаба — антитела, предназначенного для удаления амилоидных бляшек из головного мозга.

Дизайн, место проведения и участники: Многоцентровое (277 медицинских исследовательских центров и больниц в 8 странах), рандомизированное, двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование фазы 3 продолжительностью 18 месяцев. В исследование, проводившееся с июня 2020 года по ноябрь 2021 года, включили 1736 пациентов с ранней симптоматической болезнью Альцгеймера (лёгкими когнитивными нарушениями или лёгкой деменцией), у которых по данным позитронно-эмиссионной томографии выявлялись амилоидная патология и низкая/средняя либо высокая степень патологии тау. Последний визит пациента для оценки первичного исхода состоялся в апреле 2023 года.

Вмешательства: Участников в соотношении 1:1 рандомизировали для внутривенного введения донанемаба (n = 860) или плацебо (n = 876) каждые 4 недели в течение 72 недель. При достижении критериев завершения дозирования участников группы донанемаба вслепую переводили на плацебо.

Основные исходы и методы оценки: Первичным исходом было изменение по интегральной шкале оценки болезни Альцгеймера (iADRS) от исходного уровня до 76-й недели (диапазон 0–144; более низкие баллы указывают на более выраженное нарушение). Всего оценивали 24 исхода с иерархическим контролем (первичные, вторичные и исследовательские), включая вторичный исход — изменение суммы баллов по подшкалам клинической рейтинговой шкалы деменции (CDR-SB; диапазон 0–18; более высокие баллы указывают на более выраженное нарушение). При статистической проверке для исходов в популяции с низкой/средней степенью патологии тау выделяли α = 0,04, а оставшиеся 0,01 — для исходов в совокупной популяции.

Результаты: Среди 1736 рандомизированных участников (средний возраст 73,0 года; 996 [57,4%] женщин; у 1182 [68,1%] отмечалась низкая/средняя, а у 552 [31,8%] — высокая степень патологии тау) 1320 (76%) завершили исследование. Статистически значимыми оказались 23 из 24 исходов с иерархическим контролем. В популяции с низкой/средней степенью патологии тау скорректированное среднее изменение балла iADRS на 76-й неделе составило −6,02 (95% ДИ −7,01 до −5,03) в группе донанемаба и −9,27 (95% ДИ −10,23 до −8,31) в группе плацебо; разница составила 3,25 (95% ДИ 1,88–4,62; p < 0,001). В совокупной популяции эти значения составили соответственно −10,2 (95% ДИ −11,22 до −9,16) и −13,1 (95% ДИ −14,10 до −12,13); разница — 2,92 (95% ДИ 1,51–4,33; p < 0,001). В популяции с низкой/средней степенью патологии тау скорректированное среднее изменение балла CDR-SB на 76-й неделе составило 1,20 (95% ДИ 1,00–1,41) при применении донанемаба и 1,88 (95% ДИ 1,68–2,08) при применении плацебо; разница составила −0,67 (95% ДИ −0,95 до −0,40; p < 0,001). В совокупной популяции эти значения составили соответственно 1,72 (95% ДИ 1,53–1,91) и 2,42 (95% ДИ 2,24–2,60); разница — −0,7 (95% ДИ −0,95 до −0,45; p < 0,001). Аномалии визуализации, связанные с амилоидом, в виде отёка или выпота возникли у 205 участников (24,0%; у 52 — с симптомами) в группе донанемаба и у 18 (2,1%; во время исследования симптомов не было ни у одного участника) в группе плацебо. Реакции, связанные с инфузией, отмечались у 74 участников (8,7%) при применении донанемаба и у 4 (0,5%) при применении плацебо. Три смерти в группе донанемаба и одна в группе плацебо считались связанными с лечением.

Выводы и значимость: У участников с ранней симптоматической болезнью Альцгеймера, амилоидной патологией и патологией тау донанемаб статистически значимо замедлял клиническое прогрессирование к 76-й неделе как у пациентов с низкой/средней степенью патологии тау, так и в совокупной популяции с низкой/средней и высокой степенью патологии тау.

Регистрация исследования: ClinicalTrials.gov: NCT04437511.