Эффективность и безопасность поддерживающей терапии упадацитинибом при язвенном колите умеренной и высокой активности у пациентов, ответивших на 8-недельную индукционную терапию (U-ACHIEVE Maintenance): общие результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 3

Введение: Эффективность перорального селективного обратимого ингибитора JAK упадацитиниба у пациентов с язвенным колитом умеренной и высокой активности была показана в исследовании индукционной терапии фазы 2b, двух исследованиях индукционной терапии фазы 3 (U-ACHIEVE Induction и U-ACCOMPLISH), а также при первичном анализе первых 451 пациента, включённых в последующее исследование поддерживающей терапии (U-ACHIEVE Maintenance). В настоящей работе представлены общие результаты для всей популяции исследования U-ACHIEVE Maintenance.

Методы: Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование поддерживающей терапии фазы 3 проводилось в 251 клиническом центре 44 стран Европы, Северной и Южной Америки, Австралазии, Африки и Азиатско-Тихоокеанского региона. Пациентов в возрасте 16–75 лет с язвенным колитом умеренной и высокой активности (5–9 баллов по адаптированной шкале Mayo; оценка эндоскопического суббалла 2 или 3 центральным экспертом), сохранявшейся не менее 90 дней, случайным образом распределяли в соотношении 2:1 для получения упадацитиниба в дозе 45 мг один раз в сутки или плацебо в рамках исследования индукционной терапии фазы 2b либо одного из двух исследований фазы 3. Пациентов с клиническим ответом по адаптированной шкале Mayo после 8 недель повторно рандомизировали в соотношении 1:1:1 с помощью интерактивной веб-системы распределения для получения в течение 52 недель двойной слепой поддерживающей терапии плацебо, упадацитинибом в дозе 15 мг или упадацитинибом в дозе 30 мг один раз в сутки. Эффективность оценивали на 52-й неделе в популяции, подлежащей лечению (все повторно рандомизированные пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого препарата). Первичной конечной точкой была клиническая ремиссия по адаптированной шкале Mayo. Безопасность до 52-й недели оценивали по частоте событий с поправкой на экспозицию (число событий на 100 пациенто-лет) у пациентов, ответивших на 8-недельную индукционную терапию упадацитинибом в дозе 45 мг один раз в сутки, включённых в исследование согласно протоколу на 44- или 52-недельную поддерживающую терапию (то есть в популяции, подлежащей лечению, а также у пациентов, получавших до 44 недель поддерживающей терапии в рамках более ранних редакций протокола) и получивших не менее одной дозы исследуемого препарата. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov (NCT02819635) и завершено.

Результаты: С 3 сентября 2016 года по 14 января 2021 года 987 пациентов получали индукционную терапию упадацитинибом в дозе 45 мг один раз в сутки в исследовании фазы 2b, U-ACHIEVE Induction или U-ACCOMPLISH. В анализ включили 681 пациента с клиническим ответом на индукционную терапию (319 из U-ACHIEVE Induction, 341 из U-ACCOMPLISH и 21 из исследования индукционной терапии фазы 2b), которые в рамках U-ACHIEVE Maintenance получали плацебо (n=223), упадацитиниб в дозе 15 мг один раз в сутки (n=225) или упадацитиниб в дозе 30 мг один раз в сутки (n=233). Первичной конечной точки достигла большая доля пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг (40,4%) и 30 мг один раз в сутки (53,6%), чем в группе плацебо (10,8%; в обоих сравнениях с плацебо p<0,0001). Для анализа безопасности были доступны данные 746 пациентов, суммарная экспозиция составила 552,9 пациенто-лет. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3–4-й степени тяжести, возникшими во время лечения, были ухудшение язвенного колита у девяти (4%) пациентов в группе плацебо, а также пневмония COVID-19 и криптококковая пневмония — по два случая (1%) в группе упадацитиниба в дозе 30 мг один раз в сутки. При применении упадацитиниба по сравнению с плацебо выше была частота следующих нежелательных явлений, представляющих особый интерес: опоясывающий герпес (6,0 и 7,3 случая на 100 пациенто-лет при приёме упадацитиниба в дозах 15 и 30 мг один раз в сутки соответственно против 0 случаев на 100 пациенто-лет при приёме плацебо; соответственно 12 и 16 случаев против отсутствия случаев), нарушения со стороны печени (17,0 и 9,2 против 5,9 случая на 100 пациенто-лет; 34 и 20 случаев против 8), повышение активности креатинфосфокиназы (8,0 и 10,1 против 3,7 случая на 100 пациенто-лет; соответственно 16 и 22 случая против 5) и нейтропения (5,5 и 8,7 против 5,2 случая на 100 пациенто-лет; соответственно 11 и 19 случаев против 7). По одному крупному неблагоприятному сердечно-сосудистому событию, подтверждённому экспертной комиссией, произошло в группе плацебо и в группе упадацитиниба в дозе 30 мг один раз в сутки (соответственно 0,7 и 0,5 случая на 100 пациенто-лет; менее 1% пациентов в каждой группе). В группах упадацитиниба в дозах 15 и 30 мг один раз в сутки произошло по два случая венозных тромбоэмболических событий (по 1% пациентов; соответственно 1,0 и 0,9 случая на 100 пациенто-лет). Все крупные неблагоприятные сердечно-сосудистые и венозные тромбоэмболические события, подтверждённые экспертной комиссией, у пациентов, получавших упадацитиниб, произошли при наличии известных факторов риска.

Выводы: Как и при первичном анализе меньшей популяции, обе поддерживающие дозы упадацитиниба обеспечивали благоприятное соотношение пользы и риска у пациентов с язвенным колитом умеренной и высокой активности. Упадацитиниб является эффективным вариантом лечения для этой группы пациентов, у которых сохраняется значительная неудовлетворённая потребность в терапии.

Финансирование: AbbVie.