Механизмы и лечение утраты ответа на терапию анти-ФНО у пациентов с болезнью Крона: трёхлетние данные проспективного многоцентрового когортного исследования PANTS

Введение: Оценить эффективность инфликсимаба и адалимумаба в течение первых 3 лет лечения, а также определить факторы, предсказывающие неэффективность терапии анти-ФНО, и стратегии, предотвращающие или смягчающие утрату ответа.

Методы: PANTS (Personalised Anti-TNF therapy in Crohn's disease) — общенациональное многоцентровое проспективное обсервационное когортное исследование, в котором оценивали эффективность инфликсимаба и адалимумаба у пациентов в возрасте 6 лет и старше с активной просветной болезнью Крона, ранее не получавших анти-ФНО. По завершении первого года лечения исследовательским центрам предложили включить в двухлетнее расширенное исследование PANTS пациентов, продолжавших получать исследуемый препарат. Долю пациентов в ремиссии во всей когорте в конце 1-го, 2-го и 3-го годов оценивали с помощью модифицированного метода анализа выживаемости с перестановочным тестированием. Для выявления факторов, связанных с утратой ответа у пациентов, первоначально ответивших на терапию анти-ФНО, и с иммуногенностью применяли многомерный регрессионный анализ и анализ выживаемости. Утрату ответа определяли у пациентов, первоначально ответивших на терапию анти-ФНО к моменту завершения индукции, у которых впоследствии развилась симптоматическая активность заболевания, потребовавшая усиления терапии глюкокортикостероидами, иммуномодуляторами или анти-ФНО, хирургической резекции либо выхода из исследования вследствие неэффективности лечения. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov под номером NCT03088449 и завершено.

Результаты: В период с 19 марта 2014 года по 21 сентября 2017 года в расширенное исследование PANTS вошли 389 (41%) из 955 пациентов, получавших инфликсимаб, и 209 (32%) из 655 пациентов, получавших адалимумаб. Медиана возраста составила 32,5 года (межквартильный интервал 22,1–46,8); 307 (51%) из 598 пациентов были женщинами, 291 (49%) — мужчинами. Расчётная доля пациентов в ремиссии в конце 1-го, 2-го и 3-го годов составила для инфликсимаба соответственно 40,2% (95% ДИ 36,7–43,7), 34,4% (29,9–39,0) и 34,7% (29,8–39,5), а для адалимумаба — 35,9% (95% ДИ 31,2–40,5), 32,9% (26,8–39,2) и 28,9% (21,9–36,3). Оптимальная концентрация препарата на 14-й неделе, предсказывавшая ремиссию в любой последующий момент, составляла 6,1–10,0 мг/л для инфликсимаба и 10,1–12,0 мг/л для адалимумаба. После исключения пациентов с первичной неэффективностью лечения расчётная доля пациентов с утратой ответа к концу 1-го, 2-го и 3-го годов составила для инфликсимаба соответственно 34,4% (95% ДИ 30,4–38,2), 54,5% (49,4–59,0) и 60,0% (54,1–65,2), а для адалимумаба — 32,1% (26,7–37,1), 47,2% (40,2–53,4) и 68,4% (50,9–79,7).

По данным многомерного анализа, утрату ответа на 2-м и 3-м годах у пациентов, получавших инфликсимаб или адалимумаб, предсказывала низкая концентрация анти-ФНО на 14-й неделе (инфликсимаб: отношение рисков [ОР] при каждом десятикратном увеличении концентрации препарата 0,45 [95% ДИ 0,30–0,67]; адалимумаб: 0,39 [0,22–0,70]). У пациентов, получавших инфликсимаб, утрата ответа также была связана с женским полом (по сравнению с мужским; ОР 1,47 [95% ДИ 1,11–1,95]), ожирением (по сравнению с отсутствием ожирения — 1,62 [1,08–2,42]), исходным числом лейкоцитов (1,06 [1,02–1,11] на каждое увеличение показателя на 1 × 10⁹/л) и квартилем дозы тиопурина. Среди пациентов, получавших адалимумаб, наличие аллеля риска HLA-DQA1*05 было связано с утратой ответа (ОР 1,95 [95% ДИ 1,17–3,25]).

К концу 3-го года расчётная доля пациентов, у которых образовались антитела к препарату, сопровождавшиеся неопределяемой концентрацией препарата, составила 44,0% (95% ДИ 38,1–49,4) среди получавших инфликсимаб и 20,3% (13,8–26,2) среди получавших адалимумаб. Образование антител к препарату с последующей неопределяемой концентрацией препарата у обеих групп было значимо связано с отсутствием сопутствующей терапии иммуномодулятором (ОР при применении иммуномодулятора: для инфликсимаба 0,40 [95% ДИ 0,31–0,52], для адалимумаба 0,42 [0,24–0,75]), а у пациентов, получавших инфликсимаб, — также с наличием аллеля риска HLA-DQA1*05 (ОР 1,46 [1,13–1,88]); для адалимумаба такой связи не выявлено (ОР 1,60 [0,92–2,77]). Применение иммуномодулятора до начала терапии инфликсимабом или в день её начала было связано с более длительным периодом до образования антител к препарату, сопровождавшегося неопределяемой концентрацией препарата, по сравнению с монотерапией инфликсимабом (ОР 2,87 [95% ДИ 2,20–3,74]) или началом терапии иммуномодулятором после начала лечения анти-ФНО (1,70 [1,11–2,59]). На 2-м и 3-м годах нежелательные явления, приведшие к отмене лечения, возникли у 16 (4%) из 389 пациентов, получавших инфликсимаб, и у 11 (5%) из 209 пациентов, получавших адалимумаб. Серьёзные инфекции на 2-м и 3-м годах развились у 9 (2%) пациентов, получавших инфликсимаб, и у 2 (1%) пациентов, получавших адалимумаб.9

Выводы: К концу 3 лет лечения анти-ФНО в ремиссии находилась лишь примерно треть пациентов с активной просветной болезнью Крона. Низкая концентрация препарата по завершении индукции предсказывает утрату ответа к 3-му году лечения, что указывает на возможную пользу более высоких концентраций препарата в течение первого года, особенно во время индукции. Образование антител к инфликсимабу, сопровождающееся неопределяемой концентрацией препарата, но не антител к адалимумабу, можно предсказать по наличию аллеля риска HLA-DQA1*05; для обоих препаратов этот процесс можно смягчить сопутствующим применением иммуномодулятора.

Финансирование: Guts UK, Crohn's and Colitis UK, Cure Crohn's Colitis, AbbVie, Merck Sharp and Dohme, Napp Pharmaceuticals, Pfizer и Celltrion Healthcare.