Метформин при гиперплазии эндометрия

Введение: Рак эндометрия — одно из наиболее распространённых гинекологических онкологических заболеваний в мире. Частота рака эндометрия растёт, отчасти вследствие увеличения распространённости ожирения. Гиперплазия эндометрия — предраковое состояние, которое при отсутствии лечения может привести к раку эндометрия. Гиперплазия эндометрия встречается чаще, чем рак эндометрия. Таблетированные препараты прогестерона, применяемые в настоящее время для лечения женщин с гиперплазией эндометрия, вызывают нежелательные явления почти у 84% пациенток. Внутриматочная система с левоноргестрелом может повысить приверженность лечению, однако является инвазивным методом, приемлема не для всех женщин и в 82% случаев сопровождается нерегулярными вагинальными кровотечениями. Поэтому необходим альтернативный метод лечения гиперплазии эндометрия. Метформин — препарат, часто применяемый для лечения сахарного диабета, — в некоторых исследованиях с участием людей продемонстрировал способность вызывать обратное развитие гиперплазии эндометрия. Однако эффективность и безопасность метформина при лечении гиперплазии эндометрия остаются неопределёнными. Настоящая работа представляет собой обновление обзора, впервые опубликованного в 2017 году.

Цель: Определить эффективность и безопасность метформина при лечении женщин с гиперплазией эндометрия.

Методы поиска: Мы проводили поиск в специализированном регистре Кокрановской группы по гинекологии и фертильности, CENTRAL, MEDLINE, PubMed, Embase, Google Scholar, OpenGrey, LILACS и двух регистрах клинических исследований с момента их создания по 5 сентября 2022 года. Были изучены списки литературы всех релевантных исследований; для выявления дополнительных исследований мы связались с экспертами в данной области.

Критерии отбора: Мы включали рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и перекрёстные исследования, в которых метформин, применяемый отдельно или в сочетании с другими лекарственными препаратами, сравнивали с плацебо, отсутствием лечения, любым стандартным медикаментозным лечением или другим активным вмешательством у женщин с гистологически подтверждённой гиперплазией эндометрия любого типа.

Сбор и анализ данных: Два автора обзора независимо оценивали соответствие исследований критериям отбора, извлекали данные из включённых исследований, оценивали риск систематической ошибки и достоверность доказательств для каждого исхода. Разногласия разрешали путём обсуждения или с привлечением третьего автора обзора. Если сведения об исследовании отсутствовали, авторы обзора связывались с авторами соответствующей публикации. Основным исходом была регрессия гиперплазии эндометрия с атипией или без неё до нормальной гистологической картины.

Основные результаты: В обзор включены семь РКИ, в которых участвовали 387 женщин. Для сравнения «метформин в сочетании с мегестролом против монотерапии мегестролом» достоверность доказательств в отношении регрессии гиперплазии эндометрия была оценена как низкая. Для остальных исходов во всех трёх сравнениях качество доказательств оценено как очень низкое. Несмотря на низкий риск систематической ошибки отбора, во многих исследованиях выявлен высокий риск систематической ошибки, связанной с отсутствием ослепления персонала и оценки исходов (систематическая ошибка при проведении исследования и систематическая ошибка выявления). В ходе настоящего обновления были выявлены четыре новых РКИ и шесть продолжающихся РКИ.

Метформин против мегестрола: Неопределённо, повышает ли метформин частоту регрессии гиперплазии эндометрия до нормальной гистологической картины по сравнению с мегестролом (отношение шансов [OR] 4,89; 95% доверительный интервал [CI] 1,56–15,32; P = 0,006; 2 РКИ, 83 участницы; I² = 7%; доказательства очень низкой достоверности). Согласно этим данным, если при лечении мегестролом частота регрессии составляет 61%, то при лечении метформином она может составлять от 71 до 96%. Не установлено, приводит ли метформин к иной частоте аномальных маточных кровотечений или гистерэктомии по сравнению с мегестролом. Ни в одном исследовании этого сравнения не оценивали прогрессирование гиперплазии до рака эндометрия, рецидив гиперплазии эндометрия, качество жизни, связанное со здоровьем, или нежелательные явления во время лечения.

Метформин в сочетании с мегестролом против монотерапии мегестролом: Добавление метформина к мегестролу, вероятно, повышает частоту регрессии гиперплазии эндометрия до нормальной гистологической картины по сравнению с одним мегестролом (OR 3,27; 95% CI 1,65–6,51; P = 0,0007; 4 РКИ, 258 участниц; I² = 0%; доказательства низкой достоверности). Согласно этим данным, если при монотерапии мегестролом частота регрессии составляет 54%, то при добавлении метформина она может составлять от 66 до 84%. В одном исследовании у 3 из 8 (37,5%) участниц, принимавших метформин, возникла тошнота, которая прошла без дополнительного лечения. Не установлено, приводит ли комбинация метформина с мегестролом к иной частоте рецидива гиперплазии эндометрия, прогрессирования гиперплазии до рака эндометрия или гистерэктомии по сравнению с монотерапией мегестролом. Ни в одном исследовании этого сравнения не оценивали аномальные маточные кровотечения или качество жизни, связанное со здоровьем.

Метформин в сочетании с левоноргестрелом (внутриматочной системой) против монотерапии левоноргестрелом (внутриматочной системой): Неопределённо, существует ли различие между группами по частоте регрессии гиперплазии эндометрия до нормальной гистологической картины (OR 0,29; 95% CI 0,01–7,56; 1 РКИ, 46 участниц; доказательства очень низкой достоверности). Согласно этим данным, если при монотерапии левоноргестрелом частота регрессии составляет 96%, то при добавлении метформина она может составлять от 73 до 100%. Не установлено, приводит ли комбинация метформина с левоноргестрелом к иной частоте аномальных маточных кровотечений, гистерэктомии или нежелательных явлений во время лечения по сравнению с монотерапией левоноргестрелом. Ни в одном исследовании этого сравнения не оценивали рецидив гиперплазии эндометрия, прогрессирование гиперплазии до рака эндометрия или качество жизни, связанное со здоровьем.

Выводы авторов: Авторы обзора обнаружили недостаточно доказательств, чтобы поддержать или отвергнуть применение метформина, в частности ацетата мегестрола, отдельно или в сочетании со стандартной терапией для лечения женщин с гиперплазией эндометрия. Для ответа на этот клинический вопрос по-прежнему необходимы хорошо спланированные и имеющие достаточную статистическую мощность рандомизированные контролируемые исследования с длительным наблюдением.