Органосохраняющее лечение атипической гиперплазии эндометрия и рака эндометрия

Введение: Рак эндометрия занимает шестое место по распространенности среди женщин в мире и четвертое — в странах с высоким уровнем дохода, где его заболеваемость растет. Атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ) — это избыточное разрастание эндометрия, которое может быть предшественником рака эндометрия. От 14% до 25% случаев рака эндометрия диагностируют у женщин в пременопаузе. Из-за более позднего возраста рождения детей и роста распространенности ожирения все больше женщин хотят рассмотреть органосохраняющее лечение рака эндометрия или АГЭ.

Цель: Сравнить эффективность и безопасность органосохраняющих методов лечения, включая лекарственные вмешательства (например, пероральные прогестины, внутриматочную систему с левоноргестрелом, метформин) и бариатрические или гистероскопические операции, при АГЭ и предполагаемой эндометриоидной аденокарциноме эндометрия стадии IA, степени злокачественности 1.

Методы: По 3 февраля 2025 года выполнен поиск в электронных базах данных CENTRAL, Ovid MEDLINE и Ovid Embase. Также были просмотрены пять реестров клинических исследований, материалы конференций и тезисы. В обзор включали рандомизированные контролируемые исследования, сравнивавшие органосохраняющую терапию при предполагаемой эндометриоидной аденокарциноме эндометрия стадии IA, степени злокачественности 1, или АГЭ: пероральные прогестины — с внутриматочной системой с левоноргестрелом, метформином или другими лекарственными вмешательствами, либо с бариатрической или гистероскопической операцией; а также любые из этих вмешательств со стандартным лечением (операцией). Допускались и другие сравнительные нерандомизированные исследования: квазирандомизированные исследования, нерандомизированные исследования и проспективные и ретроспективные когортные исследования. Два автора обзора независимо извлекали данные и оценивали методологическое качество исследований. Использовали стандартные методологические процедуры Cochrane. По возможности объединяли данные рандомизированных исследований в метаанализ. В противном случае результаты описывали в текстовом виде. Первичные исходы: общая выживаемость и частота живорождения. Вторичные исходы: выживаемость без прогрессирования, частота полного патоморфологического ответа (CR), тяжелые нежелательные явления, психологические симптомы, качество жизни, частота беременности и операция по поводу персистирующего/прогрессирующего заболевания. Уверенность в доказательствах оценивали по GRADE. Риск систематической ошибки оценивали только в рандомизированных исследованиях с помощью инструмента Cochrane RoB 1.

Результаты: В обзор включили 12 исследований с 904 участницами; шесть рандомизированных контролируемых и шесть нерандомизированных исследований. Четыре исследования включали женщин с АГЭ, два — женщин с раком эндометрия, шесть — женщин с обоими состояниями. Все исследования оценены как имеющие высокий общий риск систематической ошибки. Два рандомизированных исследования были объединены в один метаанализ, остальные сравнения описаны в текстовом виде. Ни одно из включенных исследований не предоставило данных об общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования или качестве жизни ни для одного сравнения. Метформин + прогестин по сравнению с прогестином. Метформин в сочетании с прогестином, вероятно, мало или вовсе не влияет на частоту живорождения (отношение рисков (RR) 1,80, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,88–3,68; 2 рандомизированных исследования, 72 женщины; доказательства низкой уверенности), но может незначительно повышать частоту полного ответа (RR 1,85, 95% ДИ 1,07–3,19; P = 0,03; 2 рандомизированных исследования, 141 женщина; доказательства низкой уверенности). Смертельных нежелательных явлений не наблюдали. Увеличение массы тела было наиболее частым нежелательным явлением в одном рандомизированном исследовании: 5/74 (6,8%) случаев увеличения массы тела 3–4 степени в группе прогестина против 2/76 (2,6%) в группе метформина с прогестином (RR 0,39, 95% ДИ 0,08–1,95; 1 рандомизированное исследование, 150 женщин; доказательства низкой уверенности). Метформин в сочетании с прогестином, вероятно, мало или вовсе не влияет на необходимость операции по поводу персистирующего/прогрессирующего заболевания (RR 0,96, 95% ДИ 0,24–3,78; 2 рандомизированных исследования, 166 женщин; доказательства низкой уверенности). Внутриматочная система с левоноргестрелом по сравнению с пероральным прогестином. Только одно рандомизированное исследование оценивало частоту живорождения и показало отсутствие или минимальную разницу между внутриматочной системой с левоноргестрелом и пероральным прогестином (RR 1,80, 95% ДИ 0,74–4,39; 1 рандомизированное исследование, 34 женщины; доказательства низкой уверенности). Данные двух рандомизированных исследований не показали различий в частоте полного ответа у женщин с АГЭ (данные не объединялись): RR 1,78 (95% ДИ 0,98–3,25; 89 женщин) и RR 1,24 (95% ДИ 0,86–1,78; 19 женщин); в обоих случаях доказательства низкой уверенности. Одно рандомизированное исследование показало, что внутриматочная система с левоноргестрелом может незначительно снижать частоту тяжелых нежелательных явлений (увеличение массы тела) (RR 0,19; 95% ДИ 0,04–0,84; 1 рандомизированное исследование, 118 женщин; доказательства низкой уверенности). Данные об операции по поводу персистирующего/прогрессирующего заболевания были неполными. Пероральный прогестин + внутриматочная система с левоноргестрелом по сравнению с пероральным прогестином. Одно рандомизированное исследование при раке эндометрия оценивало частоту живорождения и не выявило разницы между комбинацией перорального прогестина с внутриматочной системой с левоноргестрелом и монотерапией пероральным прогестином (RR 1,40, 95% ДИ 0,46–4,24; 1 рандомизированное исследование, 33 женщины; доказательства низкой уверенности). Аналогично, различий у женщин с АГЭ не выявлено (RR 1,38, 95% ДИ 0,50–3,82; 1 рандомизированное исследование, 47 женщин; доказательства низкой уверенности). Данные двух рандомизированных исследований не показали различий в частоте полного ответа у женщин с раком эндометрия (RR 1,30, 95% ДИ 0,47–3,59; 1 рандомизированное исследование, 54 женщины) или с АГЭ (RR 1,45, 95% ДИ 0,77–2,76; 1 рандомизированное исследование, 86 женщин; доказательства низкой уверенности). Единственным нежелательным явлением 3 степени было увеличение массы тела; различий между группами не было ни при раке эндометрия (RR 1,11, 95% ДИ 0,17–7,34; 1 рандомизированное исследование, 59 женщин; доказательства низкой уверенности), ни при АГЭ (RR 0,97, 95% ДИ 0,43–2,20; 1 рандомизированное исследование, 112 женщин; доказательства низкой уверенности). Частота операций по поводу персистирующего/прогрессирующего заболевания также была сходной в обеих группах лечения как у женщин с раком эндометрия (RR 2,07, 95% ДИ 0,20–21,60; 1 рандомизированное исследование, 59 женщин; доказательства низкой уверенности), так и у женщин с АГЭ (RR 1,00, 95% ДИ 0,06–15,48; 1 рандомизированное исследование, 86 женщин; доказательства низкой уверенности).

Выводы: С учетом низкой уверенности в доказательствах неясно, какое вмешательство, а также какой путь введения или доза прогестинов могут быть предпочтительнее для органосохраняющего лечения рака эндометрия или АГЭ. Добавление метформина к прогестинам может незначительно повышать частоту полного ответа. Внутриматочная система с левоноргестрелом, вероятно, не отличается от пероральных прогестинов по эффективности в отношении полного ответа, но может немного снижать частоту нежелательных явлений. Поэтому внутриматочная система с левоноргестрелом может улучшать качество жизни и приверженность лечению.